Konzervatív kontra liberális megközelítés a szeptikus sokk folyadékterápiájában az intenzív terápiában (CLASSIC)

A folyadékos újraélesztés kulcsfontosságú beavatkozás a szepszis kezelésében, de a folyadék pontos indikációi és a beadott folyadék mennyisége nem ismert. A 6 órán túli folyadékterápiára vonatkozó jelenlegi irányelvek homályosak és nem osztályozhatók, és a legtöbb megfigyelési vizsgálat azt sugallja, hogy a pozitív folyadékegyensúly növekedése károsíthatja.

Cél Egy olyan protokoll megvalósíthatóságának felmérése, amely összehasonlítja a konzervatív (triggervezérelt) és a liberális (célirányított) megközelítést a folyadék újraélesztésére szeptikus sokkban szenvedő betegeknél a kezdeti folyadék újraélesztést követően.

Tervezés Multicentrikus, párhuzamos csoportos, központilag randomizált, nyílt címkés vizsgálat megfelelő allokációs szekvencia generálásával és megfelelő allokációs elrejtéssel.

A 150 mintaszámú betegekből 1,7 literes folyadéktérfogat-különbséget kell mutatnunk a csoportok között a 6S vizsgálatban megfigyelt első 5 napon belül beadott újraélesztő folyadék átlagos térfogata alapján, amely 5,3 l (SD 3,7 L) volt, a maximális értékkel. 1. és 2. típusú hiba 5%, illetve 20% (teljesítmény=80%).

Finanszírozás A kísérletet a Dán Stratégiai Kutatási Tanács államilag finanszírozza

Statisztikai elemzési terv a klasszikus próbaverzióhoz

Eredménymérők Az „Internatív osztályon tartózkodás alatt adott újraélesztési folyadék mennyisége” kimeneti mérőszám másodlagos kimenetelről társ-elsődleges kimenetelre módosult, amely eltér a Classic Trial protokolltól. A Klasszikus Próba intervenciós időszaka a teljes intenzív osztályos tartózkodás, és helyénvalónak tartjuk, hogy legyen egy olyan eredménymérő, amely ezt kezeli, mint társ-elsődleges eredménymérőt. Ezt a változtatást a Dán Etikai Bizottság és a Dán Egészségügyi és Gyógyszerügyi Hatóság hagyta jóvá (2015. június 19-én érvényes).

Elemzések

Minden statisztikai teszt kétoldalas lesz. Többszörös beállítás. A multiplicitással foglalkozva a lambda = 0 csonkolási paraméterű párhuzamos kaputartási módszert alkalmazzuk a megfigyelt (nyers) P értékek beállítására az elsődleges és másodlagos kimenetelekre (Dmitrienko A, Tamhane AC, Bretz F. Többszörös tesztelési problémák a gyógyszerstatisztikában). Chapman & Hall/CRC biostatisztikai sorozat (2010)).

Ezzel a megközelítéssel a nullhipotéziseket két családra osztjuk: az F1-be a két társ-elsődleges kimenetelhez kapcsolódó nullhipotézist, az F2-be pedig a másodlagos kimenetelhez kapcsolódó nullhipotéziseket. A nyers P értékeket ezután módosítja. Ha az 1. család korrigált P-értékei közül legalább egy kisebb, mint a választott szignifikanciaszint, a 2. család hipotéziseit is teszteljük. Ha nem, a 2. családban szereplő hipotéziseket teszt nélkül elfogadjuk. Mindazonáltal minden esetben az összes nyers P érték, valamint a korrigált érték is megjelenik.

A lambda értéke 0 és 1 között változhat. Ha az elsődleges eredmények hatásméretei (az F1 nullhipotéziseinek megfelelően) egyenletesen magasak, akkor az 1-hez közeli lambda segít javítani az összteljesítményt. Másrészt, ha a hatásméretek várhatóan változnak a végpontok között, az összteljesítmény valószínűleg maximalizálható, ha kicsi a lambda (Dmitrienko A, Tamhane AC, Bretz F. Többszörös tesztelési probléma a gyógyszerstatisztikában. Chapman & Hall/CRC biostatisztikai sorozat (2010)).

Azt várjuk, hogy a két társ-elsődleges kimeneti mérőszám között bizonyos fokú korreláció a teljes korreláció és a korreláció hiánya között van, így a szignifikanciaszint hagyományos módosítása (0,05/2=0,025) túlságosan konzervatív kiigazítást eredményezhet. Ezért úgy döntöttünk, hogy a szignifikanciaszintet a teljes Bonferroni-korrekció és a korrekció hiánya közötti tényezővel módosítjuk, azaz 0,05/1,5=0,033. A fenti eljárásban a nyers P értékeket állítjuk be, és nem a szignifikancia szintet, és általában α-t (a szignifikancia szintet) 0,05-re választjuk. Az 1. családban a kisebb nyers P értéket úgy állítjuk be, hogy megszorozzuk 2-vel. Ezért a fenti korrekciót úgy hajtjuk végre, hogy 2*0,0,033 ≤ szignifikanciaszint => szignifikancia szintje = 0,066, hogy biztosítsuk, hogy a nyers P érték ≤ 0,033 a társ-elsődleges eredmény azt jelenti, hogy a megfelelő nullhipotézist el kell utasítani.

Felülvizsgált teljesítményszámítás

A társ-elsődleges eredménymérők multiplicitás-korrekciói a teljesítményszámítások változásaira következtetnek. A felülvizsgált teljesítményszámítások 150 bevont betegen alapulnak, akiknél α=0,033 és β=0,80:

1.1-es eredmény: 1,8 literes (szemben az 1,7 literes α=0,05-ös 1,7 literes) különbséggel a folyadéktérfogatban a csoportok között az első 5 napon belül beadott újraélesztő folyadék átlagos térfogata alapján, amelyet a 6S 5,3 literes vizsgálatban figyeltek meg (SD) 3,7 L) 1.2. eredmény: 4,1 literes különbség (szemben a 3,7 literrel, ahol α=0,05) a 8,0 l (SD 8,1 l) teljes újraélesztő folyadék térfogatának átlaga alapján az intenzív osztályon töltött napok alatt a 6S vizsgálatban.

A felülvizsgált hatáskört elegendőnek tartjuk a kutatási kérdés megválaszolásához; így a minta mérete nem változik.

1. Az eredménymutatók elemzése

A társ-elsődleges eredménymutatókra két elemzés készül (1,2):

1. rétegződési változóval (telephely) korrigált elemzés - elsődleges elemzés
2. a rétegződési változóval és a kiindulási kovariánsokkal korrigált elemzés ((a) műtét a jelenlegi kórházi kezelés alatt, de a randomizáció előtt I/N, (b) Életkor, (c) több mint 5 liter folyadék (kristalloidok, kolloidok és vérkészítmények együtt) adott a randomizációt megelőző 24 órában I/N, (d) a legnagyobb dózis noradrenalin a randomizációt megelőző 24 órában, (e) becsült testsúly a randomizáláskor. teszt) és a rétegződési változó helyével korrigált elemzés.

A fennmaradó eredménymutatókat csak a rétegződési változóval (telephely) módosítva elemezzük.

A társ-elsődleges eredményeket (1, 2), a másodlagos eredményeket (3-6) és a feltáró eredményeket (15) az általános lineáris modell segítségével elemzik.

A (9) és (13) feltáró eredményeket logisztikus regresszióval elemezzük.

A feltáró eredményt (10) Kaplan Meier túlélési parcellák és a log rank teszt segítségével elemzik. A kiigazított elemzés a helyek szerint rétegzett Cox-regressziós modell segítségével történik.

A másodlagos eredményt (7) nem hasonlítjuk össze az intervenciós csoportok között, mert a nagyobb protokollsértések csak a konzervatív (trigger-vezérelt) csoportban fordulhatnak elő.

A másodlagos eredményeket (8), valamint a feltáró eredményeket (11), (12) és (14) a Poisson-eloszlás (link = log és offset) vagy a negatív binomiális eloszlás (link=log és offset) segítségével elemzik. Szenzitivitás-elemzésként a két csoportot nem-paraméteres teszttel is összehasonlítjuk (a helyhez igazított van Elteren-teszt), és megvitatjuk a két megközelítéssel kapott eredmények közötti főbb különbségeket.

2. Érzékenységi elemzések

Az elsődleges eredményeket a protokollonkénti két populáció mindegyikével elemzik.

Populációk Kezelni szándékozott populáció: Minden randomizált beteg, kivéve azokat, akik visszavonják az adatok felhasználásához való hozzájárulásukat.

Protokollonkénti populáció:

Minden randomizált beteg, kivéve azokat a betegeket, akiknél egy vagy több protokoll megsértése a következőképpen definiált:

1. Egy vagy több újraélesztő folyadékból készült bolus, amelyet a konzervatív (trigger-vezérelt) csoport egy vagy több klasszikus kritériumának teljesítése nélkül adtak be.

   VAGY

2. Kolloidok (albumin vagy szintetikus kolloidok) használata újraélesztéshez VAGY
3. A monitorozás során kiderült, hogy egy vagy több be- vagy kizárási feltételt megsértettek VAGY
4. Leállított/visszavont betegek

Alcsoportok:

1. Azok a betegek, akiknek a randomizálást megelőző 24 órában több mint 5 liter folyadékot (kristalloidok, kolloidok és vérkészítmények együttesen) adtak be

Az alcsoport-elemzés eredményei akkor kerülnek bemutatásra, ha az alcsoport-indikátor és az intervenciós csoport-indikátor közötti interakció tesztjének P értéke az elsődleges kimenetelre <0,05. A kölcsönhatás tesztjének P-értéke ettől függetlenül megjelenik.

Hiányzó adatok

Hiányzó elsődleges eredményadatok:

Nem számítunk hiányzó adatokra a társ-elsődleges eredménymutatókra vonatkozóan (1,2). Csak teljes esetelemzés készül.

Hiányzó másodlagos kimeneti adatok Nem számítunk hiányzó adatokra a 7. és 8. másodlagos kimenetelre vonatkozóan. Csak teljes esetelemzés készül.

Hiányzó adatok a másodlagos kimenetelekről 3-6: Mivel a prediktorok (központi indikátor és beavatkozási indikátor) nem fognak hiányozni, csak az eredmény hiányozhat. Ebben az esetben a teljes esetelemzés elfogulatlan, mivel a hiányzó kimenetelű esetek nem tartalmaznak információt. Azonban a segédváltozók (pl. az elemzési modellben nem szereplő változók, mint pl. egyéb eredmények) összefüggésbe hozhatók az eredménnyel, és ezek bevonása az elemzésbe javítja a hatékonyságot. Ezt a lehetőséget egy strukturális egyenletmodell segítségével lehet legjobban kezelni a regressziós elemzéshez, közvetlen maximális valószínűség-becsléssel és a segédváltozók bevonásával (a folytonos függő változóhoz a SAS proc calis használható). Az adatok azonban továbbra is hiányozhatnak, nem véletlenül. Ezért egy érzékenységi elemzést végeznek, amely megbecsüli a nem véletlenszerűen hiányzó adatok által okozott lehetséges torzítások tartományát, ahol az egyik csoport hiányzó értékeit a teljes anyag minimális értékére, a másik csoport hiányzó értékeit pedig pótolják. a maximális értékkel az egész anyagban és fordítva. A megfelelő P értékeket becsüljük meg. A regressziós együttható mindkét becslésének standard hibáját a teljes esetelemzés (vagy segédváltozók használata esetén a közvetlen ML elemzés) megfelelő standard hibája helyettesíti, ha az kisebb, mint az előbbi.

Hiányzó alapadatok

A randomizálás előtt adott folyadékok Igen/nem Egyes betegeknél hiányozhatnak a randomizálás előtt adott folyadékokra vonatkozó adatok. Ebben az esetben ez a regresszió az egyes elsődleges társeredmények középpontjában, és a fent említett kiindulási kovariánsok közül, amelyek közül csak a randomizálás előtt Igen/nem adott folyadékok hiányoznak. Mindaddig, amíg a prediktorra vonatkozó adatok hiányának valószínűsége független az eredménytől, a teljes esetelemzés elfogulatlan eredményeket ad, még akkor is, ha a valószínűség a hiányzó prediktor értékektől függ (azaz az adatok NMAR) (Allison PD Missing data Sage publikációk (2001). )). Ezért, ha az eredmény átlagértékei nem térnek el szignifikánsan (P < 0,10) a hiányzó és a hiányzó értékeket nem tartalmazó betegek között, teljes esetelemzést kell végezni. Ha nem, akkor a hiányzó alapváltozó többszörös imputálása monoton logisztikus regresszióval történik.