Approccio conservatore vs. liberale alla fluidoterapia dello shock settico in terapia intensiva (CLASSIC)

La rianimazione con fluidi è un intervento chiave nel trattamento della sepsi, ma non sono state stabilite indicazioni esatte per i fluidi e la quantità di fluidi somministrati. Le attuali linee guida per la fluidoterapia oltre le 6 ore sono vaghe e prive di classificazione e la maggior parte degli studi osservazionali suggerisce un danno con l'aumento del bilancio idrico positivo.

Obiettivo Valutare la fattibilità di un protocollo che confronti un approccio conservativo (guidato dal trigger) vs. liberale (guidato dal bersaglio) alla rianimazione con fluidi in pazienti con shock settico dopo la rianimazione iniziale con fluidi.

Progettazione Trial multicentrico, a gruppi paralleli, randomizzato a livello centrale, in aperto con generazione adeguata della sequenza di allocazione e occultamento dell'allocazione adeguato.

Dimensione del campione 150 pazienti inclusi, sarà necessario mostrare una differenza di 1,7 L nei volumi di fluidi tra i gruppi in base al volume medio di fluidi di rianimazione somministrati entro i primi 5 giorni osservati nello studio 6S di 5,3 L (DS 3,7 L) con un massimo errore di tipo 1 e 2 rispettivamente del 5% e del 20% (potenza=80%).

Finanziamento Lo studio è finanziato pubblicamente dal Consiglio danese per la ricerca strategica

Piano di analisi statistica per la prova classica

Misure di esito La misura di esito "Quantità di fluidi per la rianimazione somministrata durante la degenza in terapia intensiva" è stata modificata da una misura di esito secondaria a una misura di esito co-primaria, che differisce dal protocollo dello studio classico. Il periodo di intervento della sperimentazione classica è l'intera degenza in terapia intensiva e riteniamo opportuno disporre di una misura di esito che affronti questo come misura di esito co-primaria. Questa modifica è stata approvata dal comitato etico danese e dalle autorità danesi per la salute e i medicinali (applicata il 19 giugno 2015). Verranno affrontate molteplici questioni (vedere la sezione Analisi).

Analisi

Tutti i test statistici saranno a 2 code. Regolazione della molteplicità. Per quanto riguarda la molteplicità, verrà utilizzato il metodo di mantenimento del gate parallelo con parametro di troncamento lambda = 0 per regolare i valori P (grezzi) osservati per gli esiti primari e secondari (Dmitrienko A, Tamhane AC, Bretz F. Multiple test problems in pharma statistics. Serie di biostatistica Chapman & Hall/CRC (2010)).

Con questo approccio le ipotesi nulle vengono suddivise in due famiglie: F1 comprendente ipotesi nulle relative ai due esiti co-primari e F2 comprendente ipotesi nulle relative agli esiti secondari. I valori P grezzi vengono quindi regolati. Se almeno uno dei valori P aggiustati nella famiglia 1 è inferiore al livello di significatività scelto, vengono verificate anche le ipotesi nella famiglia 2. In caso contrario le ipotesi in famiglia 2 sono tutte accettate senza verifica. Tuttavia, in ogni caso, verranno presentati tutti i valori P grezzi e quelli corretti.

Lambda può essere variato tra 0 e 1. Se le dimensioni dell'effetto degli esiti primari (corrispondenti alle ipotesi nulle di F1) sono uniformemente elevate, un lambda vicino a 1 contribuirà a migliorare la potenza complessiva. D'altra parte, se ci si aspetta che le dimensioni dell'effetto varino tra gli endpoint, è probabile che la potenza complessiva sia massimizzata quando lambda è piccolo (Dmitrienko A, Tamhane AC, Bretz F. Problemi di test multipli nelle statistiche farmaceutiche. Serie di biostatistica Chapman & Hall/CRC (2010)).

Ci aspettiamo un grado di correlazione tra le due misure di esito co-primarie in qualche modo tra piena correlazione e nessuna correlazione, quindi un aggiustamento convenzionale del livello di significatività (0,05/2=0,025) può risultare in un aggiustamento troppo conservativo. Pertanto, abbiamo scelto di aggiustare il livello di significatività di un fattore compreso tra un aggiustamento completo di Bonferroni e nessun aggiustamento, ovvero 0,05/1,5=0,033. Nella procedura di cui sopra vengono corretti i valori P grezzi e non il livello di significatività e di solito α (il livello di significatività) viene scelto pari a 0,05. Nella famiglia 1 il valore P grezzo più piccolo viene aggiustato moltiplicandolo per 2. Pertanto, implementiamo l'aggiustamento di cui sopra risolvendo 2*0.0.033 ≤ livello di significatività => livello di significatività = 0.066 per garantire che un valore P grezzo ≤0.033 per un risultato co-primario implicherà che la corrispondente ipotesi nulla sarà respinta.

Calcolo della potenza rivisto

Gli aggiustamenti di molteplicità per le misure di esito co-primario deducono cambiamenti nei calcoli di potenza. I calcoli di potenza rivisti si basano su 150 pazienti inclusi con α=0,033 e β=0,80:

Misura dell'esito 1.1: capacità di mostrare una differenza di 1,8 L (rispetto a 1,7 L con α=0,05) nei volumi di fluidi tra i gruppi in base al volume medio di fluidi di rianimazione somministrati nei primi 5 giorni osservati nello studio 6S di 5,3 L (DS 3,7 L) Misurazione del risultato 1.2: potenza per mostrare una differenza di 4,1 L (rispetto a 3,7 L con α=0,05) basata sulla media di 8,0 L (SD 8,1 L) di volume totale del fluido di rianimazione durante i giorni di degenza in terapia intensiva nello studio 6S.

Riteniamo che il potere rivisto sia sufficiente per affrontare la questione della ricerca; pertanto, la dimensione del campione non verrà modificata.

1. Analisi delle misure di esito

Verranno effettuate due analisi per le misure di esito co-primario (1,2):

1. un'analisi aggiustata dalla variabile di stratificazione (sito) - analisi primaria
2. un'analisi aggiustata dalla variabile di stratificazione e dalle covariate al basale ((a) intervento chirurgico durante il ricovero in corso ma prima della randomizzazione S/N, (b) età, (c) più di 5 L di liquidi (cristalliidi, colloidi ed emoderivati ​​combinati) somministrati nelle 24 ore precedenti la randomizzazione S/N, (d) dose massima di noradrenalina nelle 24 ore precedenti la randomizzazione, (e) peso stimato alla randomizzazione Per l'esito esplorativo (10) eseguiremo sia un'analisi non aggiustata (per log rank test) e un'analisi aggiustata per il sito della variabile di stratificazione.

Le restanti misure di esito saranno analizzate solo aggiustate dalla variabile di stratificazione (sito).

Gli esiti co-primari (1,2), gli esiti secondari (3-6) e gli esiti esplorativi (15) saranno analizzati utilizzando il modello lineare generale.

I risultati esplorativi (9) e (13) saranno analizzati utilizzando la regressione logistica.

L'esito esplorativo (10) sarà analizzato utilizzando i grafici di sopravvivenza di Kaplan Meier e il log rank test. L'analisi corretta verrà eseguita utilizzando il modello di regressione di Cox stratificato per sito.

L'esito secondario (7) non verrà confrontato tra i gruppi di intervento, poiché le principali violazioni del protocollo possono verificarsi solo nel gruppo conservativo (guidato da trigger).

Gli esiti secondari (8) e gli esiti esplorativi (11), (12) e (14) saranno analizzati utilizzando la distribuzione di Poisson con link = log e offset o la distribuzione binomiale negativa con link=log e offset a seconda dei casi. Come analisi di sensibilità i due gruppi saranno anche confrontati utilizzando un test non parametrico (test di van Elteren adattato per il sito) e saranno discusse le principali differenze nei risultati ottenuti dai due approcci.

2. Analisi di sensibilità

Gli esiti primari saranno analizzati utilizzando ciascuna delle due popolazioni per protocollo.

Popolazioni Popolazione intent-to-treat: tutti i pazienti randomizzati ad eccezione di quelli che ritirano il proprio consenso all'uso dei dati.

Popolazione per protocollo:

Tutti i pazienti randomizzati ad eccezione dei pazienti con una o più violazioni del protocollo definite come:

1. Uno o più boli fluidi per la rianimazione somministrati senza il rispetto di uno o più dei criteri classici nel gruppo conservativo (guidato da trigger).

   O

2. Uso di colloidi (albumina o colloidi sintetici) per la rianimazione OPPURE
3. Il monitoraggio ha rivelato che uno o più criteri di inclusione o esclusione sono stati violati OPPURE
4. Pazienti fermati/ritirati

Sottogruppi:

1. Pazienti con più di 5 L di liquidi (cristalliidi, colloidi e prodotti sanguigni combinati) somministrati nelle 24 ore precedenti la randomizzazione

I risultati dell'analisi dei sottogruppi saranno presentati se P del test di interazione tra l'indicatore del sottogruppo e l'indicatore del gruppo di intervento per l'esito primario è <0,05. Il valore P del test di interazione verrà presentato indipendentemente.

Dati mancanti

Dati di esito primario mancanti:

Non ci aspettiamo dati mancanti sulle misure di esito co-primario (1,2). Verrà effettuata solo un'analisi completa del caso.

Dati sugli esiti secondari mancanti Non ci aspettiamo dati mancanti sulle misure degli esiti secondari 7 e 8. Verrà effettuata solo un'analisi completa del caso.

Dati mancanti sugli esiti secondari 3-6: Poiché i predittori (indicatore centrale e indicatore di intervento) non mancheranno, potrebbe mancare solo l'esito. In questo caso un'analisi completa del caso sarà imparziale poiché i casi con esito mancante non contengono informazioni. Tuttavia, le variabili ausiliarie (ad es. variabili non incluse nel modello analitico come ad es. altri risultati) possono essere correlati con il risultato e la loro inclusione nell'analisi migliorerà l'efficienza. Questa possibilità è gestita al meglio utilizzando un modello di equazioni strutturali per l'analisi di regressione con stima diretta di massima verosimiglianza e inclusione delle variabili ausiliarie (può essere utilizzato il SAS proc calis per la variabile dipendente continua). Tuttavia, i dati potrebbero ancora mancare non a caso. Pertanto, viene eseguita un'analisi di sensibilità che stima l'intervallo di distorsione potenziale che può essere causata da dati mancanti non a caso in cui i valori mancanti in un gruppo vengono sostituiti dal valore minimo nell'intero materiale e i valori mancanti nell'altro gruppo vengono sostituiti dal valore massimo in tutto il materiale e viceversa. I corrispondenti valori P saranno stimati. L'errore standard di ciascuna delle due stime del coefficiente di regressione sarà sostituito dal corrispondente errore standard dall'analisi completa del caso (o dall'analisi ML diretta se si utilizzano variabili ausiliarie) se è inferiore al precedente

Dati di riferimento mancanti

Fluidi somministrati prima della randomizzazione Sì/no Alcuni pazienti potrebbero avere dati mancanti sui fluidi somministrati prima della randomizzazione. In questo caso si tratta di una regressione di ciascuno degli esiti co-primari sul centro e delle suddette covariate di base di cui solo i fluidi forniti prima della randomizzazione Sì/no hanno valori mancanti. Finché la probabilità di dati mancanti sul predittore è indipendente dal risultato, un'analisi completa del caso fornirà risultati imparziali anche se la probabilità dipende dai valori predittivi mancanti (ovvero, i dati sono NMAR) (Allison PD Missing data Sage pubblicazioni (2001 )). Pertanto, se i valori medi dell'esito non differiscono in modo significativo (P <0,10) tra quei pazienti con valori mancanti e quelli senza valori mancanti, verrà eseguita un'analisi completa del caso. In caso contrario, l'imputazione multipla della variabile di base mancante verrà eseguita utilizzando la regressione logistica monotona.