Abordagem conservadora versus liberal para fluidoterapia de choque séptico em terapia intensiva (CLASSIC)

A ressuscitação com fluidos é uma intervenção chave no tratamento da sepse, mas as indicações exatas para o fluido e a quantidade de fluido administrado não estão estabelecidas. As diretrizes atuais para fluidoterapia além de 6 horas são vagas e não graduadas e a maioria dos estudos observacionais sugere danos com o aumento do balanço hídrico positivo.

Objetivo Avaliar a viabilidade de um protocolo comparando uma abordagem conservadora (guiada por gatilho) versus liberal (guiada por alvo) para ressuscitação volêmica em pacientes com choque séptico após a ressuscitação volêmica inicial.

Projeto Multicêntrico, grupo paralelo, randomizado centralmente, ensaio aberto com geração adequada de sequência de alocação e ocultação de alocação adequada.

Tamanho da amostra 150 pacientes incluídos, seremos necessários para mostrar uma diferença de 1,7 L nos volumes de fluidos entre os grupos com base no volume médio de fluido de ressuscitação administrado nos primeiros 5 dias observados no ensaio 6S de 5,3 L (SD 3,7 L) com um máximo erro tipo 1 e 2 de 5% e 20% (potência=80%), respectivamente.

Financiamento O estudo é financiado publicamente pelo Conselho Dinamarquês de Pesquisa Estratégica

Plano de Análise Estatística para a Prova Clássica

Medidas de resultado A medida de resultado "Quantidade de fluido de ressuscitação administrado durante a internação na UTI" foi alterada de uma medida de resultado secundário para uma medida de resultado coprimário, que difere do protocolo do Estudo Clássico. O período de intervenção do Estudo Clássico é toda a internação na UTI e consideramos apropriado ter uma medida de resultado abordando isso como medida de resultado coprimária. Esta alteração foi aprovada pelo Comitê de Ética Dinamarquês e pelas Autoridades Dinamarquesas de Saúde e Medicamentos (aplicado em 19 de junho de 2015). Questões de multiplicidade serão abordadas (consulte a seção Análises).

análises

Todos os testes estatísticos serão bilaterais. Ajuste de multiplicidade. Lidando com multiplicidade, o método de porta paralela com parâmetro de truncamento lambda = 0 será usado para ajustar os valores de P observados (brutos) para resultados primários e secundários (Dmitrienko A, Tamhane AC, Bretz F. Problemas de testes múltiplos em estatística farmacêutica. Série de bioestatística Chapman & Hall/CRC (2010)).

Por essa abordagem, as hipóteses nulas são divididas em duas famílias: F1 incluindo hipóteses nulas relacionadas aos dois resultados coprimários e F2 incluindo hipóteses nulas relacionadas aos resultados secundários. Os valores P brutos são então ajustados. Se pelo menos um dos valores P ajustados na família 1 for menor que o nível de significância escolhido, as hipóteses na família 2 também são testadas. Se não, as hipóteses da família 2 são todas aceitas sem teste. No entanto, em todos os eventos serão apresentados todos os valores brutos de P, bem como os ajustados.

Lambda pode variar entre 0 e 1. Se os tamanhos de efeito dos resultados primários (correspondentes às hipóteses nulas de F1) forem uniformemente altos, um lambda próximo a 1 ajudará a melhorar o poder geral. Por outro lado, se for esperado que os tamanhos de efeito variem entre os endpoints, é provável que a potência geral seja maximizada quando o lambda é pequeno (Dmitrienko A, Tamhane AC, Bretz F. Problemas de testes múltiplos em estatísticas farmacêuticas. Série de bioestatística Chapman & Hall/CRC (2010)).

Esperamos um grau de correlação entre as duas medidas de resultados coprimários um pouco entre correlação total e nenhuma correlação, portanto, um ajuste convencional do nível de significância (0,05/2=0,025) pode resultar em um ajuste muito conservador. Assim, optamos por ajustar o nível de significância por um fator entre um ajuste completo de Bonferroni e nenhum ajuste, ou seja, 0,05/1,5=0,033. No procedimento acima, os valores P brutos e não o nível de significância são ajustados e geralmente α (o nível de significância) é escolhido para ser 0,05. Na família 1, o menor valor P bruto é ajustado multiplicando-o por 2. Portanto, implementamos o ajuste acima resolvendo 2*0.0.033 ≤ nível de significância => nível de significância = 0,066 para garantir que um valor P bruto ≤0,033 para um resultado co-primário implicará que a hipótese nula correspondente será rejeitada.

Cálculo de potência revisado

Os ajustes de multiplicidade para as medidas de resultados co-primários inferem mudanças nos cálculos de poder. Os cálculos de poder revisados ​​são baseados em 150 pacientes incluídos com α=0,033 e β=0,80:

Medida de resultado 1.1: Poder para mostrar uma diferença de 1,8 L (em oposição a 1,7 L com α = 0,05) nos volumes de fluidos entre os grupos com base no volume médio de fluido de ressuscitação administrado nos primeiros 5 dias observados no teste 6S de 5,3 L (DP 3,7 L) Medida de resultado 1.2: Poder para mostrar uma diferença de 4,1 L (oposto a 3,7 L com α = 0,05) com base na média de 8,0 L (SD 8,1 L) volume total de fluido de ressuscitação durante os dias de internação na UTI no estudo 6S.

Consideramos que o poder revisado é suficiente para abordar a questão da pesquisa; assim, o tamanho da amostra não será alterado.

1. Análise das medidas de resultado

Duas análises serão feitas para as medidas de resultados co-primários (1,2):

1. uma análise ajustada pela variável de estratificação (site) - análise primária
2. uma análise ajustada pela variável de estratificação e covariáveis ​​basais ((a) cirurgia durante a hospitalização atual, mas antes da randomização S/N, (b) Idade, (c) mais de 5 L de líquido (cristalóides, colóides e hemoderivados combinados) administrado nas 24 horas anteriores à randomização S/N, (d) dose mais alta de noradrenalina nas 24 horas anteriores à randomização, (e) peso estimado na randomização Para o resultado exploratório (10), realizaremos uma análise não ajustada (para log rank teste) e uma análise ajustada pela variável de estratificação local.

As demais medidas de desfecho serão analisadas apenas ajustadas pela variável de estratificação (local).

Resultados co-primários (1,2), resultados secundários (3-6) e resultados exploratórios (15) serão analisados ​​usando o modelo linear geral.

Os desfechos exploratórios (9) e (13) serão analisados ​​por meio de regressão logística.

O resultado exploratório (10) será analisado usando gráficos de sobrevivência de Kaplan Meier e o teste de log rank. A análise ajustada será feita usando o modelo de regressão de Cox estratificado por local.

O resultado secundário (7) não será comparado entre os grupos de intervenção, porque as principais violações do protocolo só podem ocorrer no grupo conservador (guiado por gatilho).

Resultados secundários (8) e resultados exploratórios (11), (12) e (14) serão analisados ​​usando a distribuição de Poisson com link = log e offset ou a distribuição binomial negativa com link=log e offset conforme apropriado. Como análise de sensibilidade, os dois grupos também serão comparados usando um teste não paramétrico (teste de van Elteren ajustado para o local) e as principais diferenças nos resultados obtidos pelas duas abordagens serão discutidas.

2. Análises de sensibilidade

Os resultados primários serão analisados ​​usando cada uma das duas populações por protocolo.

Populações População com intenção de tratar: Todos os pacientes randomizados, exceto aqueles que retiraram seu consentimento para o uso dos dados.

População por protocolo:

Todos os pacientes randomizados, exceto pacientes com uma ou mais violações de protocolo definidas como:

1. Um ou mais bolus de fluidos de ressuscitação administrados sem o cumprimento de um ou mais dos critérios clássicos no grupo conservador (guiado por gatilho).

   OU

2. Uso de colóides (albumina ou colóides sintéticos) para ressuscitação OU
3. O monitoramento revelou que um ou mais critérios de inclusão ou exclusão foram violados OU
4. Pacientes interrompidos/retirados

Subgrupos:

1. Pacientes com mais de 5 L de líquido (cristalóides, colóides e hemoderivados combinados) administrados nas 24 horas anteriores à randomização

Os resultados da análise de subgrupo serão apresentados se o P do teste de interação entre o indicador do subgrupo e o indicador do grupo de intervenção para desfecho primário for < 0,05. O P-valor do teste de interação será apresentado independentemente.

Dados ausentes

Dados de resultados primários ausentes:

Não esperamos dados ausentes nas medidas de resultados co-primários (1,2). Apenas a análise completa do caso será feita.

Dados de resultados secundários ausentes Não esperamos dados ausentes nas medidas de resultados secundários 7 e 8. Apenas a análise completa do caso será feita.

Faltam dados sobre resultados secundários 3-6: Uma vez que os preditores (indicador central e indicador de intervenção) não faltarão, apenas o resultado pode faltar. Nesse caso, uma análise de caso completa será imparcial, pois os casos com resultado ausente não contêm informações. No entanto, variáveis ​​auxiliares (ou seja, variáveis ​​não incluídas no modelo analítico, como por ex. outros resultados) podem ser correlacionados com o resultado e sua inclusão na análise melhorará a eficiência. Essa possibilidade é melhor tratada usando um modelo de equação estrutural para a análise de regressão com estimativa direta de máxima verossimilhança e inclusão de variáveis ​​auxiliares (o SAS proc calis para variável dependente contínua pode ser usado). No entanto, os dados ainda podem estar ausentes, não aleatoriamente. Portanto, é feita uma análise de sensibilidade que estima o intervalo de viés potencial que pode ser causado por dados ausentes não aleatoriamente, onde os valores ausentes em um grupo são substituídos pelo valor mínimo em todo o material e os valores ausentes no outro grupo são substituídos pelo valor máximo em todo o material e vice-versa. Os valores P correspondentes serão estimados. O erro padrão de cada uma das duas estimativas do coeficiente de regressão será substituído pelo erro padrão correspondente da análise de caso completa (ou da análise direta de ML se forem usadas variáveis ​​auxiliares) se for menor que o anterior

Dados de linha de base ausentes

Fluidos administrados antes da randomização Sim/não Alguns pacientes podem não ter dados sobre fluidos administrados antes da randomização. Neste caso, é uma regressão de cada um dos resultados coprimários no centro e as covariáveis ​​de linha de base acima mencionadas, das quais apenas os fluidos fornecidos antes da randomização Sim/não têm valores ausentes. Desde que a probabilidade de dados ausentes no preditor seja independente do resultado, uma análise de caso completa fornecerá resultados imparciais, mesmo que a probabilidade dependa dos valores ausentes do preditor (ou seja, os dados são NMAR) (Allison PD Missing data Sage publicações (2001 )). Portanto, se os valores médios do resultado não diferirem significativamente (P < 0,10) entre os pacientes com valores ausentes e aqueles sem valores ausentes, uma análise de caso completa será feita. Caso contrário, a imputação múltipla da variável de linha de base ausente será feita usando regressão logística monótona.