Conservatieve versus liberale benadering van vloeistoftherapie van septische shock op de intensive care (CLASSIC)

Vloeistofreanimatie is een belangrijke interventie bij de behandeling van sepsis, maar exacte indicaties voor vocht en hoeveelheid toegediend vocht zijn niet vastgesteld. De huidige richtlijnen voor vloeistoftherapie langer dan 6 uur zijn vaag en niet gegradeerd en de meeste observationele studies suggereren schade bij een toenemende positieve vochtbalans.

Doel Het beoordelen van de haalbaarheid van een protocol waarin een conservatieve (triggergestuurde) vs. liberale (targetgestuurde) benadering van vloeistofreanimatie wordt vergeleken bij patiënten met septische shock na initiële vloeistofreanimatie.

Ontwerp Multicentrische, parallelle groep, centraal gerandomiseerde, open-label trial met adequate generatie van toewijzingsvolgorde en adequate toewijzingsverberging.

Steekproefgrootte 150 omvatte patiënten die we nodig hebben om een ​​verschil van 1,7 l in vloeistofvolumes tussen de groepen aan te tonen op basis van het gemiddelde volume reanimatievloeistof dat binnen de eerste 5 dagen werd gegeven, waargenomen in de 6S-studie van 5,3 l (SD 3,7 l) met een maximale type 1 en 2 fout van respectievelijk 5% en 20% (power=80%).

Financiering De proef wordt publiek gefinancierd door de Deense Raad voor Strategisch Onderzoek

Statistisch analyseplan voor de klassieke proef

Uitkomstmaten De uitkomstmaat "Hoeveelheid reanimatievloeistof verstrekt tijdens IC-verblijf" is gewijzigd van een secundaire uitkomstmaat naar een co-primaire uitkomstmaat, die afwijkt van het Classic Trial protocol. De Classic Trial-interventieperiode is het gehele verblijf op de IC en we achten het gepast om een ​​uitkomstmaat te hebben die dit aanpakt als co-primaire uitkomstmaat. Deze wijziging is goedgekeurd door de Deense ethische commissie en de Deense gezondheids- en geneesmiddelenautoriteiten (aangevraagd op 19 juni 2015). Problemen met multipliciteit zullen worden aangepakt (zie sectie Analyses).

Analyses

Alle statistische toetsen zullen tweezijdig zijn. Multipliciteit aanpassing. Omgaan met multipliciteit, zal de parallelle poortbehoudmethode met afkapparameter lambda = 0 worden gebruikt om de waargenomen (ruwe) P-waarden voor primaire en secundaire uitkomsten aan te passen (Dmitrienko A, Tamhane AC, Bretz F. Meerdere testproblemen in farmaceutische statistieken. Chapman & Hall/CRC biostatistiek serie (2010)).

Door deze benadering worden de nulhypothesen verdeeld in twee families: F1 inclusief nulhypothesen gerelateerd aan de twee co-primaire uitkomsten en F2 inclusief nulhypothesen gerelateerd aan de secundaire uitkomsten. De ruwe P-waarden worden dan aangepast. Als ten minste één van de aangepaste P-waarden in gezin 1 lager is dan het gekozen significantieniveau, worden ook de hypothesen in gezin 2 getoetst. Zo niet, dan worden de hypothesen in familie 2 allemaal aanvaard zonder toetsing. In alle gevallen worden echter zowel de ruwe P-waarden als de aangepaste waarden gepresenteerd.

Lambda kan worden gevarieerd tussen 0 en 1. Als de effectgroottes van de primaire uitkomsten (overeenkomend met de nulhypothesen van F1) uniform hoog zijn, zal een lambda in de buurt van 1 helpen om het algehele vermogen te verbeteren. Aan de andere kant, als verwacht wordt dat de effectgroottes zullen variëren over de eindpunten, zal het algehele vermogen waarschijnlijk worden gemaximaliseerd wanneer de lambda klein is (Dmitrienko A, Tamhane AC, Bretz F. Meerdere testproblemen in farmaceutische statistieken. Chapman & Hall/CRC biostatistiek serie (2010)).

We verwachten een mate van correlatie tussen de twee co-primaire uitkomstmaten die enigszins tussen volledige correlatie en geen correlatie in ligt, dus een conventionele aanpassing van het significantieniveau (0,05/2=0,025) kan resulteren in een te conservatieve aanpassing. We hebben er dus voor gekozen om het significantieniveau aan te passen met een factor tussen een volledige Bonferroni-aanpassing en helemaal geen aanpassing, dat wil zeggen 0,05/1,5=0,033. In de bovenstaande procedure worden de ruwe P-waarden en niet het significantieniveau aangepast en wordt gewoonlijk α (het significantieniveau) gekozen als 0,05. In familie 1 wordt de kleinere ruwe P-waarde aangepast door deze te vermenigvuldigen met 2. Daarom implementeren we de bovenstaande aanpassing door 2*0,0,033 ≤ significantieniveau => significantieniveau = 0,066 op te lossen om ervoor te zorgen dat een ruwe P-waarde ≤0,033 voor een co-primaire uitkomst houdt in dat de corresponderende nulhypothese wordt verworpen.

Herziene vermogensberekening

De multipliciteitsaanpassingen voor de co-primaire uitkomstmaten leiden tot veranderingen in de powerberekeningen. De herziene vermogensberekeningen zijn gebaseerd op 150 geïncludeerde patiënten met α=0,033 en β=0,80:

Uitkomstmaat 1.1: Vermogen om een ​​verschil van 1,8 l (tegenover 1,7 l met α=0,05) aan te tonen in vloeistofvolumes tussen de groepen op basis van het gemiddelde volume reanimatievloeistof gegeven binnen de eerste 5 dagen waargenomen in de 6S-studie van 5,3 l (SD 3,7 L) Uitkomstmaat 1.2: Vermogen om een ​​verschil van 4,1 L (in tegenstelling tot 3,7 L met α=0,05) aan te tonen op basis van een gemiddelde van 8,0 L (SD 8,1 L) totaal reanimatievloeistofvolume tijdens IC-verblijfdagen in de 6S-studie.

We achten de herziene power voldoende om de onderzoeksvraag te beantwoorden; de steekproefomvang wordt dus niet gewijzigd.

1. Analyse van uitkomstmaten

Voor de co-primaire uitkomstmaten (1,2) worden twee analyses uitgevoerd:

1. een analyse aangepast door de stratificatievariabele (site) - primaire analyse
2. een analyse aangepast door de stratificatievariabele en baseline covariaten ((a) operatie tijdens huidige ziekenhuisopname maar voorafgaand aan randomisatie J/N, (b) leeftijd, (c) meer dan 5 liter vocht (kristalloïden, colloïden en bloedproducten gecombineerd) gegeven in de 24 uur voorafgaand aan randomisatie J/N, (d) hoogste dosis noradrenaline in de 24 uur voorafgaand aan randomisatie, (e) geschat gewicht bij randomisatie test) en een analyse aangepast door de stratificatievariabele site.

De overige uitkomstmaten worden alleen geanalyseerd gecorrigeerd met de stratificatievariabele (site).

Co-primaire uitkomsten (1,2), secundaire uitkomsten (3-6) en verkennende uitkomsten (15) zullen worden geanalyseerd met behulp van het algemene lineaire model.

De verkennende uitkomsten (9) en (13) zullen worden geanalyseerd met behulp van logistische regressie.

De verkennende uitkomst (10) zal worden geanalyseerd met behulp van Kaplan Meier-overlevingsplots en de log-ranktest. Er zal een aangepaste analyse worden uitgevoerd met behulp van het Cox-regressiemodel, gestratificeerd per locatie.

Secundaire uitkomst (7) zal niet worden vergeleken tussen interventiegroepen, omdat grote protocolovertredingen alleen kunnen voorkomen in de conservatieve (Trigger-guided) groep.

Secundaire uitkomsten (8) en verkennende uitkomsten (11), (12) en (14) zullen worden geanalyseerd met behulp van de Poisson-verdeling met link = log en offset of de negatieve binominale verdeling met link=log en offset, naargelang het geval. Als gevoeligheidsanalyse zullen de twee groepen ook worden vergeleken met behulp van een niet-parametrische test (van Elteren-test aangepast voor locatie) en zullen de belangrijkste verschillen in de resultaten van de twee benaderingen worden besproken.

2. Gevoeligheidsanalyses

De primaire uitkomsten zullen worden geanalyseerd met behulp van elk van de twee per-protocolpopulaties.

Populaties Intention-to-treat-populatie: alle gerandomiseerde patiënten behalve degenen die hun toestemming voor het gebruik van gegevens intrekken.

Per-protocol populatie:

Alle gerandomiseerde patiënten behalve patiënten met een of meer protocolschendingen gedefinieerd als:

1. Een of meer bolussen met reanimatievloeistof gegeven zonder te voldoen aan een of meer van de Classic-criteria in de Conservative (Trigger-guided) groep.

   OF

2. Gebruik van colloïden (albumine of synthetische colloïden) voor reanimatie OF
3. Uit monitoring bleek dat een of meer in- of exclusiecriteria werden geschonden OF
4. Gestopte/teruggetrokken patiënten

subgroepen:

1. Patiënten met meer dan 5 liter vocht (kristalloïden, colloïden en bloedproducten gecombineerd) gegeven in de 24 uur voorafgaand aan randomisatie

De resultaten van de subgroepanalyse worden gepresenteerd als de P van de interactietest tussen subgroepindicator en interventiegroepindicator voor primaire uitkomstmaat < 0,05 is. De P-waarde van de interactietest wordt hoe dan ook gepresenteerd.

Ontbrekende gegevens

Ontbrekende primaire uitkomstgegevens:

We verwachten geen ontbrekende gegevens over de co-primaire uitkomstmaten (1,2). Er wordt alleen een volledige casusanalyse gemaakt.

Ontbrekende secundaire uitkomstmaten We verwachten geen ontbrekende data op de secundaire uitkomstmaten 7 en 8. Er wordt alleen een volledige casusanalyse gemaakt.

Ontbrekende gegevens over secundaire uitkomsten 3-6: aangezien de voorspellers (middelste indicator en interventie-indicator) niet zullen ontbreken, kan alleen de uitkomst ontbreken. In dit geval zal een volledige casusanalyse onbevooroordeeld zijn, aangezien de casussen waarvan de uitkomst ontbreekt geen informatie bevatten. Hulpvariabelen (d.w.z. variabelen die niet in het analytische model zijn opgenomen, zoals b.v. andere uitkomsten) kunnen worden gecorreleerd met de uitkomst en hun opname in de analyse zal de efficiëntie verbeteren. Deze mogelijkheid kan het beste worden behandeld met behulp van een structureel vergelijkingsmodel voor de regressieanalyse met directe maximale waarschijnlijkheidsschatting en opname van de hulpvariabelen (de SAS-proc calis voor continue afhankelijke variabele kan worden gebruikt). De gegevens kunnen echter nog steeds niet willekeurig ontbreken. Daarom wordt een gevoeligheidsanalyse uitgevoerd die het bereik van potentiële vertekening schat die kan worden veroorzaakt door ontbrekende gegevens, niet willekeurig, waarbij de ontbrekende waarden in de ene groep worden vervangen door de minimumwaarde in het hele materiaal en de ontbrekende waarden in de andere groep worden vervangen. door de maximale waarde in het hele materiaal en vice versa. De bijbehorende P-waarden worden geschat. De standaardfout van elk van de twee schattingen van de regressiecoëfficiënt wordt vervangen door de overeenkomstige standaardfout uit de volledige casusanalyse (of de directe ML-analyse als hulpvariabelen worden gebruikt) als deze kleiner is dan de eerste

Ontbrekende basisgegevens

Vloeistof gegeven voorafgaand aan randomisatie Ja/nee Sommige patiënten kunnen gegevens missen over vocht gegeven voorafgaand aan randomisatie. In dit geval is het een regressie van elk van de co-primaire uitkomsten in het midden, en de bovengenoemde basislijn-covariaten waarvan alleen vloeistoffen die voorafgaand aan randomisatie zijn gegeven Ja/nee ontbrekende waarden hebben. Zolang de waarschijnlijkheid van ontbrekende gegevens over de voorspeller onafhankelijk is van de uitkomst, zal een volledige casusanalyse onbevooroordeelde resultaten opleveren, zelfs als de waarschijnlijkheid afhangt van de ontbrekende voorspellerwaarden (d.w.z. gegevens zijn NMAR) (Allison PD Missing data Sage-publicaties (2001 )). Als de gemiddelde waarden van de uitkomst niet significant verschillen (P < 0,10) tussen patiënten met ontbrekende waarden en patiënten zonder ontbrekende waarden, zal daarom een ​​volledige casusanalyse worden uitgevoerd. Als er geen meervoudige imputatie van de ontbrekende basislijnvariabele is, zal er gebruik worden gemaakt van monotone logistische regressie.