Enfoque conservador versus liberal para la fluidoterapia del shock séptico en cuidados intensivos (CLASSIC)

La reanimación con líquidos es una intervención clave en el tratamiento de la sepsis, pero no se han establecido las indicaciones exactas para los líquidos y la cantidad de líquidos administrados. Las pautas actuales para la terapia de fluidos más allá de las 6 horas son vagas y sin graduar y la mayoría de los estudios observacionales sugieren daño con el aumento del balance positivo de líquidos.

Objetivo Evaluar la viabilidad de un protocolo que compare un enfoque conservador (guiado por disparador) versus liberal (guiado por objetivos) para la reanimación con líquidos en pacientes con shock séptico después de la reanimación inicial con líquidos.

Diseño Ensayo multicéntrico, de grupos paralelos, centralmente aleatorizado, abierto, con generación adecuada de la secuencia de asignación y ocultación adecuada de la asignación.

Se necesitará un tamaño de muestra de 150 pacientes incluidos para mostrar una diferencia de 1,7 L en los volúmenes de líquido entre los grupos en función del volumen medio de líquido de reanimación administrado en los primeros 5 días observado en el ensayo 6S de 5,3 L (DE 3,7 L) con un máximo error tipo 1 y 2 del 5% y 20% (potencia=80%), respectivamente.

Financiación El ensayo está financiado con fondos públicos por el Consejo Danés de Investigación Estratégica

Plan de Análisis Estadístico del Trial Clásico

Medidas de resultado La medida de resultado "Cantidad de líquido de reanimación administrado durante la estancia en la UCI" se cambió de una medida de resultado secundaria a una medida de resultado coprimaria, que difiere del protocolo del ensayo clásico. El período de intervención del ensayo clásico es toda la estadía en la UCI y consideramos apropiado tener una medida de resultado que aborde esto como medida de resultado coprimaria. Este cambio ha sido aprobado por el Comité de Ética de Dinamarca y las Autoridades de Salud y Medicamentos de Dinamarca (solicitado el 19 de junio de 2015). Se abordarán los problemas de multiplicidad (consulte la sección Análisis).

Análisis

Todas las pruebas estadísticas serán de 2 colas. Ajuste de multiplicidad. Al tratar con la multiplicidad, se usará el método de mantenimiento de puertas paralelas con el parámetro de truncamiento lambda = 0 para ajustar los valores de P observados (sin procesar) para los resultados primarios y secundarios (Dmitrienko A, Tamhane AC, Bretz F. Multiple testing problems in Pharmaceutical Statistics. Serie de bioestadística Chapman & Hall/CRC (2010)).

Mediante este enfoque, las hipótesis nulas se dividen en dos familias: F1, que incluye hipótesis nulas relacionadas con los dos resultados coprimarios, y F2, que incluye hipótesis nulas relacionadas con los resultados secundarios. A continuación, se ajustan los valores P brutos. Si al menos uno de los valores P ajustados en la familia 1 es menor que el nivel de significación elegido, también se prueban las hipótesis en la familia 2. Si no, todas las hipótesis de la familia 2 se aceptan sin prueba. Sin embargo, en todos los eventos se presentarán todos los valores de P brutos, así como los ajustados.

Lambda puede variar entre 0 y 1. Si los tamaños del efecto de los resultados primarios (correspondientes a las hipótesis nulas de F1) son uniformemente altos, una lambda cercana a 1 ayudará a mejorar la potencia general. Por otro lado, si se espera que los tamaños del efecto varíen entre los criterios de valoración, es probable que la potencia general se maximice cuando la lambda es pequeña (Dmitrienko A, Tamhane AC, Bretz F. Multiple testing problems in Pharmaceutical Statistics. Serie de bioestadística Chapman & Hall/CRC (2010)).

Esperamos un grado de correlación entre las dos medidas de resultado coprimarias entre la correlación total y la ausencia de correlación, por lo que un ajuste convencional del nivel de significación (0,05/2=0,025) puede resultar en un ajuste demasiado conservador. Por lo tanto, hemos optado por ajustar el nivel de significación por un factor entre un ajuste completo de Bonferroni y ningún ajuste, es decir, 0,05/1,5=0,033. En el procedimiento anterior, se ajustan los valores P brutos y no el nivel de significación y, por lo general, se elige α (el nivel de significancia) para que sea 0,05. En la familia 1, el valor de P sin procesar más pequeño se ajusta multiplicándolo por 2. Por lo tanto, implementamos el ajuste anterior resolviendo 2*0.0.033 ≤ nivel de significancia => nivel de significancia = 0.066 para asegurar que un valor de P sin procesar ≤0.033 para un resultado coprimario implicará que se rechazará la hipótesis nula correspondiente.

Cálculo de potencia revisado

Los ajustes de multiplicidad para las medidas de resultado coprimarias infieren cambios en los cálculos de potencia. Los cálculos de potencia revisados ​​se basan en 150 pacientes incluidos con α=0,033 y β=0,80:

Medida de resultado 1.1: Poder para mostrar una diferencia de 1,8 L (frente a 1,7 L con α=0,05) en los volúmenes de líquido entre los grupos en función del volumen medio de líquido de reanimación administrado dentro de los primeros 5 días observados en la prueba 6S de 5,3 L (DE 3,7 L) Medida de resultado 1.2: Potencia para mostrar una diferencia de 4,1 L (frente a 3,7 L con α=0,05) basada en una media de 8,0 L (DE 8,1 L) de volumen total de líquido de reanimación durante los días de estancia en la UCI en el ensayo 6S.

Consideramos que el poder revisado es suficiente para abordar la pregunta de investigación; por lo tanto, el tamaño de la muestra no cambiará.

1. Análisis de las medidas de resultado

Se realizarán dos análisis para las medidas de resultado coprimarias (1,2):

1. un análisis ajustado por la variable de estratificación (sitio) - análisis primario
2. un análisis ajustado por la variable de estratificación y las covariables iniciales ((a) cirugía durante la hospitalización actual pero antes de la aleatorización S/N, (b) Edad, (c) más de 5 L de líquido (cristaloides, coloides y hemoderivados combinados) administrados en las 24 horas previas a la aleatorización S/N, (d) dosis más alta de noradrenalina en las 24 horas previas a la aleatorización, (e) peso estimado en la aleatorización Para el resultado exploratorio (10) realizaremos un análisis no ajustado (por orden logarítmico prueba) y un análisis ajustado por la variable de estratificación sitio.

El resto de medidas de resultado solo se analizarán ajustadas por la variable de estratificación (sitio).

Los resultados coprimarios (1,2), los resultados secundarios (3-6) y el resultado exploratorio (15) se analizarán utilizando el modelo lineal general.

Los resultados exploratorios (9) y (13) se analizarán mediante regresión logística.

El resultado exploratorio (10) se analizará utilizando diagramas de supervivencia de Kaplan Meier y la prueba de rango logarítmico. El análisis ajustado se realizará utilizando el modelo de regresión de Cox estratificado por sitio.

El resultado secundario (7) no se comparará entre los grupos de intervención, porque las principales violaciones del protocolo solo pueden ocurrir en el grupo conservador (guiado por disparador).

Los resultados secundarios (8) y los resultados exploratorios (11), (12) y (14) se analizarán mediante la distribución de Poisson con enlace = log y compensación o la distribución binomial negativa con enlace = log y compensación, según corresponda. Como análisis de sensibilidad, los dos grupos también se compararán utilizando una prueba no paramétrica (prueba de van Elteren ajustada para el sitio) y se discutirán las principales diferencias en los resultados obtenidos por los dos enfoques.

2. Análisis de sensibilidad

Los resultados primarios se analizarán utilizando cada una de las dos poblaciones por protocolo.

Poblaciones Población por intención de tratar: Todos los pacientes aleatorizados excepto aquellos que retiran su consentimiento para el uso de los datos.

Población por protocolo:

Todos los pacientes aleatorizados excepto los pacientes que tienen una o más violaciones del protocolo definidas como:

1. Uno o más bolos de fluidos de reanimación administrados sin el cumplimiento de uno o más de los criterios clásicos en el grupo conservador (guiado por gatillo).

   O

2. Uso de coloides (albúmina o coloides sintéticos) para reanimación O
3. El monitoreo reveló que se violaron uno o más criterios de inclusión o exclusión O
4. Pacientes detenidos/retirados

Subgrupos:

1. Pacientes con más de 5 L de líquido (cristaloides, coloides y hemoderivados combinados) administrados en las 24 horas previas a la aleatorización

Los resultados del análisis de subgrupos se presentarán si la P de la prueba de interacción entre el indicador del subgrupo y el indicador del grupo de intervención para el resultado primario es < 0,05. El valor P de la prueba de interacción se presentará independientemente.

Datos perdidos

Faltan datos de resultados primarios:

No esperamos que falten datos sobre las medidas de resultado coprimarias (1,2). Solo se realizará un análisis completo del caso.

Faltan datos de resultados secundarios No esperamos que falten datos sobre las medidas de resultado secundarias 7 y 8. Solo se realizará un análisis completo del caso.

Faltan datos sobre los resultados secundarios 3-6: Dado que los predictores (indicador central e indicador de intervención) no faltarán, solo puede faltar el resultado. En este caso, un análisis de caso completo será imparcial, ya que los casos en los que falta el resultado no contienen información. Sin embargo, las variables auxiliares (es decir, variables no incluidas en el modelo analítico, como p. otros resultados) pueden estar correlacionados con el resultado y su inclusión en el análisis mejorará la eficiencia. Esta posibilidad se aborda mejor utilizando un modelo de ecuaciones estructurales para el análisis de regresión con estimación directa de máxima verosimilitud e inclusión de las variables auxiliares (se puede utilizar el proceso SAS para variable dependiente continua). Sin embargo, los datos aún pueden faltar no al azar. Por lo tanto, se realiza un análisis de sensibilidad que estima el rango de sesgo potencial que puede causar la falta de datos no al azar donde los valores faltantes en un grupo se reemplazan por el valor mínimo en todo el material y los valores faltantes en el otro grupo se reemplazan por el valor máximo en todo el material y viceversa. Se estimarán los valores de P correspondientes. El error estándar de cada una de las dos estimaciones del coeficiente de regresión será reemplazado por el error estándar correspondiente del análisis de caso completo (o del análisis ML directo si se utilizan variables auxiliares) si es menor que el anterior

Faltan datos de referencia

Líquidos administrados antes de la aleatorización Sí/no Algunos pacientes pueden tener datos faltantes sobre los líquidos administrados antes de la aleatorización. En este caso, se trata de una regresión de cada uno de los resultados coprimarios en el centro, y las covariables de referencia mencionadas anteriormente, de las cuales solo los fluidos administrados antes de la aleatorización Sí/no tienen valores faltantes. Siempre que la probabilidad de que falten datos en el predictor sea independiente del resultado, un análisis de caso completo dará resultados imparciales incluso si la probabilidad depende de los valores del predictor que faltan (es decir, los datos son NMAR) (Allison PD Missing data Sage publishing (2001) )). Por lo tanto, si los valores medios del resultado no difieren significativamente (P < 0,10) entre los pacientes con valores perdidos y los que no tienen valores perdidos, se realizará un análisis completo del caso. De lo contrario, se realizará una imputación múltiple de la variable de referencia faltante mediante regresión logística monótona.