Konservatiivinen vs. liberaali lähestymistapa septisen shokin nestehoitoon tehohoidossa (CLASSIC)

Nesteelvytys on keskeinen interventio sepsiksen hoidossa, mutta tarkkoja indikaatioita nesteelle ja annettavalle nestemäärälle ei ole vahvistettu. Nykyiset ohjeet yli 6 tunnin nestehoitoon ovat epämääräisiä ja luokittelemattomia, ja useimmat havainnointitutkimukset viittaavat haitoihin positiivisen nestetasapainon lisääntyessä.

Tavoite Arvioida sellaisen protokollan toteutettavuutta, jossa verrataan konservatiivista (laukaisuohjattua) vs. liberaalia (kohdeohjattu) lähestymistapaa nesteelvytykseen potilailla, joilla on septinen shokki alkuperäisen nesteelvytyksen jälkeen.

Suunnittelu Monikeskus, rinnakkaisryhmä, keskitetysti satunnaistettu, avoin tutkimus, jossa on riittävä allokointisekvenssin generointi ja riittävä allokoinnin piilottaminen.

Näytteen koko oli 150, johon sisältyi potilaita, joita tarvitaan osoittamaan 1,7 litran ero nestetilavuuksissa ryhmien välillä perustuen 6S-tutkimuksessa 5,3 litran (SD 3,7 litran) ensimmäisen viiden päivän aikana annetun elvytysnesteen keskimääräiseen tilavuuteen. tyypin 1 ja 2 virhe 5 % ja 20 % (teho = 80 %).

Rahoitus Kokeilua rahoittaa julkisesti Tanskan strategisen tutkimuksen neuvosto

Klassisen kokeilun tilastollinen analyysisuunnitelma

Tulosmittaukset Tulosmitta "Teho-osaston aikana annetun elvytysnesteen määrä" on muutettu toissijaisesta tulosmittauksesta ensisijaiseksi tulosmittariksi, joka eroaa Classic Trial -protokollasta. Klassisen kokeilun interventiojakso on koko teho-osaston oleskelu, ja pidämme tarkoituksenmukaisena, että tulosmittaus käsittelee tätä ensisijaisena tulosmittarina. Tanskan eettinen komitea ja Tanskan terveys- ja lääkeviranomaiset ovat hyväksyneet tämän muutoksen (Haettu 19. kesäkuuta 2015). Useita ongelmia käsitellään (katso Analyysit-osio).

Analyysit

Kaikki tilastolliset testit ovat kaksisuuntaisia. Moninkertaisuuden säätö. Käsiteltäessä moninkertaisuutta, rinnakkaisportin pitomenetelmää katkaisuparametrilla lambda = 0 käytetään säätämään havaitut (raaka) P-arvot primaarisille ja toissijaisille tuloksille (Dmitrienko A, Tamhane AC, Bretz F. Useita testausongelmia lääketilastoissa). Chapman & Hall/CRC biostatistiikkasarja (2010)).

Tällä lähestymistavalla nollahypoteesit jaetaan kahteen perheeseen: F1 sisältää nollahypoteesit, jotka liittyvät kahteen ensisijaiseen yhteistulokseen, ja F2, joka sisältää nollahypoteesit, jotka liittyvät toissijaisiin tuloksiin. Raaka P-arvot säädetään sitten. Jos vähintään yksi perheen 1 mukautetuista P-arvoista on pienempi kuin valittu merkitsevyystaso, testataan myös perheen 2 hypoteesit. Jos ei, perheen 2 hypoteesit hyväksytään kaikki ilman testiä. Kuitenkin kaikissa tapauksissa kaikki raaka-P-arvot sekä korjatut arvot esitetään.

Lambda voi vaihdella välillä 0 ja 1. Jos ensisijaisten tulosten vaikutuskoot (vastaten F1:n nollahypoteesia) ovat tasaisesti korkeat, lambda lähellä 1 auttaa parantamaan kokonaistehoa. Toisaalta, jos vaikutuskokojen odotetaan vaihtelevan päätepisteiden välillä, kokonaisteho todennäköisesti maksimoidaan, kun lambda on pieni (Dmitrienko A, Tamhane AC, Bretz F. Useita testausongelmia lääketilastoissa. Chapman & Hall/CRC biostatistiikkasarja (2010)).

Odotamme kahden yhteisen ensisijaisen tulosmitan välillä olevan korrelaatiotasoa jonkin verran täyden korrelaation ja korrelaation puuttumisen välillä, joten perinteinen merkitsevyystason säätö (0,05/2=0,025) voi johtaa liian konservatiiviseen säätöön. Siksi olemme päättäneet säätää merkitsevyystasoa kertoimella Bonferronin täyden säädön ja ilman säätöä välillä, eli 0,05/1,5 = 0,033. Yllä olevassa menettelyssä säädetään raaka-P-arvoja eikä merkitsevyystasoa ja yleensä α (merkittävyystaso) valitaan arvoksi 0,05. Perheessä 1 pienempi raaka P-arvo säädetään kertomalla se kahdella. Siksi toteutamme yllä olevan säädön ratkaisulla 2*0,0,033 ≤ merkitsevyystaso => ​​merkitsevyystaso = 0,066 varmistaaksemme, että raaka P-arvo on ≤ 0,033 toissijainen tulos tarkoittaa, että vastaava nollahypoteesi hylätään.

Tarkistettu teholaskenta

Ensisijaisten yhteistulosmittausten monikertakorjaukset päättelevät teholaskelmien muutoksia. Tarkistetut teholaskelmat perustuvat 150 potilaaseen, joiden α=0,033 ja β=0,80:

Tulosmitta 1.1: Teho osoittaa 1,8 litran (vastakohtana 1,7 litran, jossa α = 0,05) nestetilavuuksien ero ryhmien välillä perustuen elvytysnesteen keskimääräiseen tilavuuteen, joka annettiin ensimmäisen 5 päivän aikana 6S-tutkimuksessa 5,3 litraa (SD 3,7 l) Tulosmitta 1.2: Teho näyttää 4,1 litran ero (vastakohtana 3,7 litralle, jossa α=0,05) perustuu 8,0 litran (SD 8,1 l) elvytysnesteen kokonaistilavuuden keskiarvoon tehohoitopäivien aikana 6S-tutkimuksessa.

Katsomme, että tarkistettu valta riittää vastaamaan tutkimuskysymykseen; näin ollen otoskokoa ei muuteta.

1. Tulosmittareiden analyysi

Ensisijaisten tulosmittausten (1,2) osalta tehdään kaksi analyysiä:

1. ositusmuuttujan (sivusto) mukautettu analyysi - ensisijainen analyysi
2. ositusmuuttujalla ja lähtötason kovariaatteilla korjattu analyysi ((a) leikkaus nykyisen sairaalahoidon aikana, mutta ennen satunnaistamista K/E, (b) Ikä, (c) yli 5 litraa nestettä (kristalloidit, kolloidit ja verituotteet yhteensä) annettu 24 tuntia ennen satunnaistamista K/E, (d) suurin noradrenaliiniannos 24 tuntia ennen satunnaistamista, (e) arvioitu paino satunnaistamisen yhteydessä Tutkimustuloksen (10) osalta teemme molemmat sovittamattoman analyysin (log-rankille testi) ja ositusmuuttujan sivustolla mukautettu analyysi.

Loput tulosmittaukset analysoidaan vain ositusmuuttujan (paikka) mukaan mukautettuna.

Toissijaiset tulokset (1, 2), toissijaiset tulokset (3-6) ja tutkimustulokset (15) analysoidaan yleisellä lineaarisella mallilla.

Tutkimustulokset (9) ja (13) analysoidaan logistisen regression avulla.

Tutkimustulos (10) analysoidaan Kaplan Meier -eloonjäämiskäyrillä ja log rank -testillä. Oikaistu analyysi tehdään käyttämällä Cox-regressiomallia, joka on ositettu sivuston mukaan.

Toissijaista tulosta (7) ei verrata interventioryhmien välillä, koska suuria protokollarikkomuksia voi tapahtua vain konservatiivisessa (trigger-ohjatussa) ryhmässä.

Toissijaiset tulokset (8) ja tutkimustulokset (11), (12) ja (14) analysoidaan käyttämällä Poisson-jakaumaa, jossa linkki = log ja offset, tai negatiivista binomijakaumaa, jossa linkki = log ja offset. Herkkyysanalyysinä näitä kahta ryhmää verrataan myös käyttämällä ei-parametrista testiä (van Elteren-testi mukautettuna paikkaan) ja keskustellaan merkittävistä eroista näillä kahdella lähestymistavalla saatujen tulosten välillä.

2. Herkkyysanalyysit

Ensisijaiset tulokset analysoidaan käyttämällä kumpaakin protokollakohtaista populaatiota.

Populaatiot, jotka aikovat hoitaa: Kaikki satunnaistetut potilaat, paitsi ne, jotka peruuttavat suostumuksensa tietojen käyttöön.

Protokollakohtainen populaatio:

Kaikki satunnaistetut potilaat paitsi potilaat, joilla on yksi tai useampi protokollarikkomus, jotka määritellään seuraavasti:

1. Yksi tai useampi elvytysnestebolus, joka on annettu ilman, että yksi tai useampi Classic-kriteeri täyttyy konservatiivisessa (trigger-ohjatussa) ryhmässä.

   TAI

2. Kolloidien (joko albumiinin tai synteettisten kolloidien) käyttö elvyttämiseen TAI
3. Seuranta paljasti, että yhtä tai useampaa sisään- tai poissulkemiskriteeriä oli rikottu TAI
4. Lopetetut/poistuneet potilaat

Alaryhmät:

1. Potilaat, joille on annettu yli 5 litraa nestettä (kristalloidit, kolloidit ja verituotteet yhteensä) 24 tunnin aikana ennen satunnaistamista

Alaryhmäanalyysin tulokset esitetään, jos alaryhmäindikaattorin ja interventioryhmän indikaattorin välisen vuorovaikutuksen testin P-arvo ensisijaiselle tulokselle on < 0,05. Vuorovaikutustestin P-arvo esitetään siitä huolimatta.

Puuttuvat tiedot

Puuttuvat ensisijaiset tulostiedot:

Emme odota puuttuvan tietoja yhteisprimaaritulosmittareista (1,2). Vain täydellinen tapausanalyysi tehdään.

Puuttuvat toissijaiset tulostiedot Emme odota puuttuvan tietoja toissijaisista tulosmittauksista 7 ja 8. Vain täydellinen tapausanalyysi tehdään.

Puuttuvat tiedot toissijaisista tuloksista 3-6: Koska ennustajat (keski-indikaattori ja interventioindikaattori) eivät puutu, vain tulos voi puuttua. Tässä tapauksessa täydellinen tapausanalyysi on puolueeton, koska tapaukset, joiden lopputulos puuttuu, eivät sisällä tietoja. Kuitenkin apumuuttujat (esim. muuttujat, jotka eivät sisälly analyyttiseen malliin, kuten esim. muut tulokset) voivat korreloida tuloksen kanssa ja niiden sisällyttäminen analyysiin parantaa tehokkuutta. Tämä mahdollisuus on parasta käsitellä käyttämällä rakenteellista yhtälömallia regressioanalyysiin, jossa on suora maksimitodennäköisyysarviointi ja lisämuuttujien sisällyttäminen (jatkuvan riippuvan muuttujan SAS proc calis -menetelmää voidaan käyttää). Tiedot voivat kuitenkin puuttua, ei sattumanvaraisesti. Siksi tehdään herkkyysanalyysi, joka arvioi mahdollisen harhan alueen, joka voi johtua siitä, että tiedot puuttuvat ei satunnaisesti, jossa yhden ryhmän puuttuvat arvot korvataan koko materiaalin vähimmäisarvolla ja toisen ryhmän puuttuvat arvot korvataan. enimmäisarvolla koko materiaalissa ja päinvastoin. Vastaavat P-arvot arvioidaan. Regressiokertoimen kummankin estimaatin keskivirhe korvataan vastaavalla keskivirheellä täydellisestä tapausanalyysistä (tai suorasta ML-analyysistä, jos käytetään apumuuttujia), jos se on pienempi kuin edellinen.

Perustiedot puuttuvat

Ennen satunnaistamista annetut nesteet Kyllä/ei Joiltakin potilailta saattaa puuttua tietoja ennen satunnaistamista annetuista nesteistä. Tässä tapauksessa se on regressio jokaisesta yhteisprimäärituloksesta keskustassa, ja edellä mainituista lähtötason kovariaateista, joista vain ennen satunnaistamista Kyllä/ei annetuilla nesteillä on puuttuvat arvot. Niin kauan kuin ennustajan puuttuvien tietojen todennäköisyys on riippumaton tuloksesta, täydellinen tapausanalyysi antaa puolueettomia tuloksia, vaikka todennäköisyys riippuu puuttuvista ennustajaarvoista (eli tiedot ovat NMAR) (Allison PD Missing data Sage Publications (2001) )). Siksi, jos tulosten keskiarvot eivät eroa merkittävästi (P ​​< 0,10) niiden potilaiden välillä, joiden arvot puuttuvat, ja niiden potilaiden välillä, joilla ei ole puuttuvia arvoja, tehdään täydellinen tapausanalyysi. Jos ei, puuttuvan perusviivamuuttujan moninkertainen imputointi tehdään käyttämällä monotonista logistista regressiota.