集中治療における敗血症性ショックの輸液療法に対する保守的アプローチと自由主義的アプローチ (CLASSIC)

輸液蘇生は敗血症の治療における重要な介入ですが、輸液の正確な適応と投与される輸液の量は確立されていません。 6 時間を超える輸液療法の現在のガイドラインは曖昧で等級付けされておらず、ほとんどの観察研究では、正の輸液バランスの増加による害が示唆されています。

目的 初回の輸液蘇生後の敗血症性ショック患者における輸液蘇生法に対する保守的 (トリガーガイド) とリベラル (ターゲットガイド) アプローチを比較するプロトコルの実現可能性を評価すること。

適切な割り当て順序の生成と適切な割り当ての隠蔽を備えた、多施設共同、並行グループ、中央無作為化、非盲検試験を設計します。

サンプルサイズ 150 の患者が含まれており、5.3 L (SD 3.7 L) の 6S 試験で観察された最初の 5 日以内に与えられた蘇生液の平均量に基づいて、グループ間の輸液量の 1.7 L の差を示す必要があります。タイプ 1 およびタイプ 2 のエラーは、それぞれ 5% および 20% (検出力 = 80%) です。

資金提供 この試験は、デンマーク戦略研究評議会によって公的に資金提供されています。

クラシックトライアルの統計分析計画

アウトカム指標 アウトカム指標「ICU 滞在中に与えられた蘇生液の量」は、二次的アウトカム指標から共同主要アウトカム指標に変更されました。これは、クラシック トライアル プロトコルとは異なります。 古典的試験の介入期間は、ICU滞在全体であり、これを主要なアウトカム指標として扱うアウトカム指標を持つことが適切であると考えています。 この変更は、デンマークの倫理委員会およびデンマークの健康および医薬品当局によって承認されています (2015 年 6 月 19 日に申請)。多重性の問題が対処されます (分析のセクションを参照)。

分析

すべての統計検定は両側になります。 多重度調整。 多重度に対処するために、切り捨てパラメーター ラムダ = 0 を使用した並列ゲート維持法を使用して、一次および二次結果の観測された (生の) P 値を調整します (Dmitrienko A、Tamhane AC、Bretz F. 製薬統計における複数のテストの問題。 Chapman & Hall/CRC biostatistics series (2010))。

このアプローチにより、帰無仮説は 2 つのファミリーに分けられます。F1 には 2 つの主要な結果に関連する帰無仮説が含まれ、F2 には副次的な結果に関連する帰無仮説が含まれます。 その後、生の P 値が調整されます。 ファミリー 1 の調整された P 値の少なくとも 1 つが、選択した有意水準よりも低い場合、ファミリー 2 の仮説もテストされます。 そうでない場合、家族 2 の仮説はすべてテストなしで受け入れられます。 ただし、すべてのイベントで、すべての生の P 値と調整された値が表示されます。

ラムダは 0 から 1 の間で変更できます。 一次結果 (F1 の帰無仮説に対応) の効果量が一様に高い場合、1 に近いラムダは全体的な検出力を改善するのに役立ちます。 一方、効果の大きさがエンドポイント間で異なると予想される場合、ラムダが小さいときに全体的な検出力が最大になる可能性があります (Dmitrienko A、Tamhane AC、Bretz F. Multiple testing problems in Pharmaceutical statistics. Chapman & Hall/CRC biostatistics series (2010))。

完全な相関と相関のない間の 2 つの主要な転帰測定値間の相関の程度を予想するため、有意水準の従来の調整 (0.05/2=0.025) は保守的すぎる調整になる可能性があります。 したがって、完全なボンフェローニ調整と調整なしの間の係数、つまり 0.05/1.5=0.033 で有意水準を調整することを選択しました。 上記の手順では、有意水準ではなく生の P 値が調整され、通常は α (有意水準) が 0.05 に選択されます。 ファミリ 1 では、小さい生の P 値が 2 を掛けて調整されます。したがって、2*0.0.033 ≤ 有意水準 => 有意水準 = 0.066 を解く上記の調整を実装して、生の P 値 ≤0.033 を確保します。共主要な結果は、対応する帰無仮説が棄却されることを意味します。

修正された電力計算

コプライマリ結果測定の多重度調整は、検出力計算の変化を推測します。 修正された検出力の計算は、α=0.033 および β=0.80 の 150 人の患者に基づいています。

結果測定 1.1: 5.3 L の 6S 試験で観察された最初の 5 日以内に与えられた蘇生液の平均量に基づく群間の 1.8 L (α=0.05 の 1.7 L に対して) の流体量の差を示す検出力 (SD 3.7 L) 結果測定 1.2: 6S 試験における ICU 滞在日の平均 8.0 L (SD 8.1 L) の総蘇生液量に基づく 4.1 L (α=0.05 の 3.7 L に対して) の差を示す検出力。

改訂された検出力は、研究課題に対処するのに十分であると考えています。したがって、サンプル サイズは変更されません。

1. 結果測定の分析

2 つの分析は、主要なアウトカム指標 (1,2) に対して行われます。

1. 層化変数 (サイト) によって調整された分析 - 一次分析
2. 層別化変数とベースラインの共変量によって調整された分析 ((a) 現在の入院中だが無作為化前の手術 Y/N、(b) 年齢、(c) 5 L を超える体液 (クリスタロイド、コロイド、および血液製剤を組み合わせたもの) が与えられた無作為化の 24 時間前 Y/N、(d) 無作為化の 24 時間前のノルアドレナリンの最高用量、(e) 無作為化時の推定体重テスト) および層別変数サイトによって調整された分析。

残りのアウトカム メジャーは、層化変数 (サイト) によって調整されてのみ分析されます。

一般的な線形モデルを使用して、共通の主要な結果 (1,2)、副次的な結果 (3-6)、および探索的結果 (15) を分析します。

探索的結果 (9) と (13) は、ロジスティック回帰を使用して分析されます。

探索的結果 (10) は、カプラン マイヤー生存プロットとログ ランク検定を使用して分析されます。 調整された分析は、サイトごとに層別化された Cox 回帰モデルを使用して行われます。

主要なプロトコル違反は保守的な（トリガーガイド付き）グループでのみ発生する可能性があるため、二次結果（7）は介入グループ間で比較されません。

副次的結果 (8)、および探索的結果 (11)、(12)、および (14) は、リンク = ログおよびオフセットを使用したポアソン分布、またはリンク = ログおよびオフセットを適切に使用した負の二項分布を使用して分析されます。 感度分析として、2 つのグループをノンパラメトリック検定 (サイトに合わせて調整した van Elteren 検定) を使用して比較し、2 つのアプローチによって得られた結果の主な違いについて説明します。

2.感度分析

主な結果は、プロトコルごとの 2 つの集団のそれぞれを使用して分析されます。

母集団 治療を意図した母集団: データの使用に関する同意を撤回した患者を除く、無作為化されたすべての患者。

プロトコルごとの人口:

次のように定義された 1 つ以上のプロトコル違反を有する患者を除く、すべてのランダム化された患者:

1. 保守的（トリガー誘導）グループの古典的基準の 1 つまたは複数を満たすことなく、1 つまたは複数の蘇生液ボーラスが投与された。

   また

2. 蘇生のためのコロイド（アルブミンまたは合成コロイドのいずれか）の使用または
3. モニタリングにより、1 つまたは複数のインまたは除外基準に違反していることが明らかになった、または
4. 中止/中止した患者

サブグループ:

1.無作為化の24時間前に5L以上の液体（クリスタロイド、コロイド、および血液製剤を組み合わせたもの）を投与された患者

サブグループ分析の結果は、主要転帰のサブグループ指標と介入グループ指標の間の交互作用検定の P が < 0.05 の場合に表示されます。 交互作用検定の P 値は関係なく表示されます。

欠損データ

一次結果データの欠落:

我々は、コプライマリアウトカム測定値に関する欠落データを期待していません (1,2)。 完全なケース分析のみが行われます。

副次結果データの欠落 副次結果測定値 7 および 8 に関するデータの欠落は予想されません。 完全なケース分析のみが行われます。

副次的アウトカムに関する欠落データ 3-6: 予測因子 (中心指標および介入指標) は欠落していないため、アウトカムのみが欠落している可能性があります。 この場合、結果が欠落しているケースには情報がないため、完全なケース分析は偏りがありません。 ただし、補助変数 (つまり、 分析モデルに含まれない変数。 他の結果）は結果と相関する可能性があり、それらを分析に含めることで効率が向上します。 この可能性は、回帰分析に構造方程式モデルを使用して直接最尤推定を行い、補助変数を含めるのが最適です (連続従属変数の SAS proc calis を使用できます)。 ただし、データはランダムではなく欠落している可能性があります。 したがって、無作為ではないデータ欠落によって引き起こされる可能性のある潜在的なバイアスの範囲を推定する感度分析が行われます。ここでは、1 つのグループの欠損値が材料全体の最小値に置き換えられ、他のグループの欠損値が置き換えられます。マテリアル全体の最大値によって、またその逆も同様です。 対応する P 値が推定されます。 回帰係数の 2 つの推定値のそれぞれの標準誤差は、前者よりも小さい場合、完全なケース分析 (または補助変数が使用されている場合は直接 ML 分析) からの対応する標準誤差に置き換えられます。

ベースライン データの欠落

無作為化前の輸液 はい/いいえ 一部の患者では、無作為化前の輸液に関するデータが欠落している可能性があります。 この場合、それはセンターでの共主要転帰のそれぞれの回帰であり、上記のベースライン共変量のうち、無作為化の前に与えられた液体のみが欠損値を持っています。 予測子の欠落データの確率が結果とは無関係である限り、確率が欠落した予測子の値に依存する場合でも (つまり、データが NMAR である場合)、完全なケース分析により偏りのない結果が得られます (Allison PD Missing data Sage の出版物 (2001 年) )))。 したがって、結果の平均値が欠損値のある患者と欠損値のない患者の間で有意差がない場合 (P < 0.10)、完全な症例分析が行われます。 そうでない場合、欠落しているベースライン変数の多重代入は、単調ロジスティック回帰を使用して行われます。