Fettvevsrespons på overfôring hos insulinresistensutsatte kontra insulinsensitive mennesker

Fedme har blitt en epidemi over hele verden. Data fra laboratoriet vårt og andre viser at det meste av overskytende sykelighet fra fedme er relatert til insulinresistens (IR). Mens total adiposity korrelerer med insulinresistens, er ikke alle overvektige individer IR. Når overvektige IR-individer går ned i vekt som svar på kalorirestriksjon, resulterer selv moderat tap av kroppsfett i forbedret insulinfølsomhet (IS). Med massivt vekttap, enten diett eller kirurgisk, kan selv de fleste IR-individer reversere sin insulinresistens fullstendig. Men hvorfor har en individuell IR en BMI på 26 og en annen er på en BMI på 35? Det må være forskjeller i måten fettceller/vev reagerer på kalorioverskudd og vektøkning. En potensielt samlende hypotese med hensyn til fedme-assosiert insulinresistens er at de individene som ikke reagerer på kalorioverskudd/fedme med tilstrekkelig adipocyttdifferensiering og utvidet subkutan fettlagringskapasitet utvikler økte sirkulerende FFAer, ektopisk fettavsetning, stress på adipocytter, utløser lokaliserte og systemisk betennelse og til slutt insulinresistens i skjelettmuskulaturen.

Det er klart at den beste måten å undersøke den menneskelige responsen på fedme på er å utfordre overvektige individer med behovet for å lagre overflødig triglyserid i fettvev. Spesifikke mål er:

1. Test hypotesen om at nedsatt adipogenese og fettlagringskapasitet er assosiert med insulinresistens ved å sammenligne 1) cellestørrelsesfordeling; 2) genmarkører for fettcelledifferensiering; 3) differensiering av isolerte preadipocytter hos IR-utsatte vs IS-individer utsatt for kalorioverskudd.
2. Bestem om sirkulasjon (daglang FFA, to-trinns insulinsuppresjonstest) og ektopisk fett (MR-lever, CT-abdomen) forverres i større grad hos IR-utsatte kontra IS-individer som er utsatt for kalorioverskudd.
3. Bestem om forskjeller i betennelse og/eller medfødt eller adaptiv immunrespons er assosiert med insulinresistens ved å sammenligne forskjeller i residente dendrittiske celler, makrofager og deres aktiveringsprofiler, endringer i T-celle subpopulasjoner og andre inflammatoriske mediatorer hos IR-utsatte vs IS-individer som utsettes for kalorioverskudd via overfôring.
4. Utforskende: Evaluer IR-utsatte vs IS-individer for bevis på hypoksi og utilstrekkelig angiogen respons som respons på kalorioverskudd.