Fettvävnadsrespons på övermatning hos insulinresistensbenägna jämfört med insulinkänsliga människor

Fetma har blivit en epidemi över hela världen. Data från vårt laboratorium och andra visar att det mesta av den överskjutande sjukligheten från fetma är relaterad till insulinresistens (IR). Medan total adiposity korrelerar med insulinresistens, är inte alla överviktiga individer IR. När överviktiga IR-individer går ner i vikt som svar på kalorirestriktioner, resulterar även måttlig förlust av kroppsfett i förbättrad insulinkänslighet (IS). Med massiv viktminskning, antingen diet eller kirurgisk, kan även de mest IR-individer helt vända sin insulinresistens. Men varför har en individuell IR ett BMI på 26 och en annan har ett BMI på 35? Det måste finnas skillnader i hur fettceller/vävnad svarar på kaloriöverskott och viktökning. En potentiellt förenande hypotes med avseende på fetma-associerad insulinresistens är att de individer som misslyckas med att svara på kaloriöverskott/fetma med adekvat adipocytdifferentiering och utökad subkutan fettlagringskapacitet utvecklar ökade cirkulerande FFAs, ektopisk fettavlagring, stress på adipocyter, vilket utlöser lokaliserad fettlagring. och systemisk inflammation och slutligen insulinresistens i skelettmuskulaturen.

Helt klart är det bästa sättet att undersöka människans reaktion på fetma att utmana överviktiga individer med behovet av att lagra överskott av triglycerider i fettvävnad. Specifika mål är:

1. Testa hypotesen att försämrad adipogenes och fettlagringskapacitet är associerad med insulinresistens genom att jämföra 1) cellstorleksfördelning; 2) genmarkörer för differentiering av fettceller; 3) differentiering av isolerade preadipocyter i IR-benägna kontra IS-individer som utsätts för kaloriöverskott.
2. Bestäm om cirkulerande (daglång FFA, tvåstegs insulinsuppressionstest) och ektopiskt fett (MRT-lever, CT-buk) försämras i högre grad hos IR-benägna kontra IS-individer som utsätts för kaloriöverskott.
3. Bestäm om skillnader i inflammation och/eller medfödd eller adaptiv immunrespons är associerad med insulinresistens genom att jämföra skillnader i bosatta dendritiska celler, makrofager och deras aktiveringsprofiler, förändringar i T-cellssubpopulationer och andra inflammatoriska mediatorer hos IR-benägna kontra IS-individer som utsätts för kaloriöverskott via övermatning.
4. Utforskande: Utvärdera IR-benägna kontra IS-individer för tecken på hypoxi och otillräckligt angiogent svar som svar på kaloriöverskott.