Fedtvævsreaktion på overfodring hos insulinresistens-tilbøjelige vs. insulinfølsomme mennesker

Fedme er blevet en epidemi på verdensplan. Data fra vores laboratorium og andre viser, at det meste af den overskydende sygelighed fra fedme er relateret til insulinresistens (IR). Mens total fedtindhold korrelerer med insulinresistens, er ikke alle overvægtige individer IR. Når overvægtige IR-individer taber sig som reaktion på kaloriebegrænsning, resulterer selv moderat tab af kropsfedt i forbedret insulinfølsomhed (IS). Med massivt vægttab, enten diæt eller kirurgisk, kan selv de fleste IR-individer fuldstændig vende deres insulinresistens. Men hvorfor har en individuel IR et BMI på 26 og en anden er på et BMI på 35? Der skal være forskelle i måden, hvorpå fedtceller/væv reagerer på kalorieoverskud og vægtøgning. En potentielt samlende hypotese med hensyn til fedme-associeret insulinresistens er, at de individer, der ikke reagerer på kalorieoverskud/fedme med tilstrækkelig adipocytdifferentiering og udvidet subkutan fedtlagringskapacitet udvikler øgede cirkulerende FFA'er, ektopisk fedtaflejring, stress på adipocytter, der udløser lokaliseret fedt. og systemisk inflammation og i sidste ende insulinresistens i skeletmuskulaturen.

Det er klart, at den bedste måde at undersøge den menneskelige reaktion på fedme på er at udfordre overvægtige individer med behovet for at opbevare overskydende triglycerid i fedtvæv. Specifikke mål er:

1. Test hypotesen om, at nedsat adipogenese og fedtlagringskapacitet er forbundet med insulinresistens ved at sammenligne 1) cellestørrelsesfordeling; 2) genmarkører for adipøs celledifferentiering; 3) differentiering af isolerede præadipocytter i IR-tilbøjelige vs IS-individer udsat for kalorieoverskud.
2. Bestem, om cirkulerende (daglang FFA, to-trins insulinsuppressionstest) og ektopisk fedt (MRI-lever, CT-abdomen) forværres i højere grad hos IR-tilbøjelige vs IS-individer, der udsættes for kalorieoverskud.
3. Bestem, om forskelle i inflammation og/eller medfødt eller adaptiv immunrespons er forbundet med insulinresistens ved at sammenligne forskelle i residente dendritiske celler, makrofager og deres aktiveringsprofiler, ændringer i T-celle subpopulationer og andre inflammatoriske mediatorer hos IR-tilbøjelige vs IS-individer som udsættes for kalorieoverskud via overfodring.
4. Udforskende: Evaluer IR-tilbøjelige vs IS-individer for tegn på hypoxi og utilstrækkelig angiogen respons som reaktion på kalorieoverskud.