Klinisk intervensjon ved alkoholbruksforstyrrelse

Alkoholismens tilbakefall er en stor hindring for vellykket behandling. Omtrent 60 % av de som kommer i behandling vil få tilbakefall innen ett år. For å forbedre behandlingsresultatet har nye intervensjoner rettet mot de underliggende hjernebiomarkørene for tilbakefallssårbarhet et betydelig løfte om å redusere dette kritiske folkehelseproblemet. Ved å bruke hvilefunksjonell magnetisk resonansavbildning (fMRI) har etterforskerne identifisert hjernebiomarkører som støtter langsiktig avholdenhet. Tverrsnitts- og longitudinelle funn gir bevis på at høyere funksjonell tilkobling (FC), spesielt mellom nucleus accumbens (NAcc) og dorsolateral prefrontal cortex (DLPFC), er en potensiell hjernebiomarkør som støtter abstinens. Langtidsavholdende alkoholikere (7 år med avholdenhet) har høyere hvile-FC mellom NAcc og DLPFC sammenlignet med kontroller. Korttidsavholdende alkoholikere (11 uker med avholdenhet) har middels FC (lavere enn langtidsavholdende alkoholikere og høyere enn kontroller). Videre kan lavere FC mellom NAcc og DLPFC ved 11 ukers abstinens være en prediktor for påfølgende tilbakefall (med 74 % nøyaktighet). Dessuten, i en pilot longitudinell FC-studie som undersøkte hvilende FC av NAcc ved 5 og 13 ukers avholdenhet hos personer med rusforstyrrelser, fant etterforskerne at FC mellom NAcc og DLPFC reduserte fra 5 til 13 uker med avholdenhet i påfølgende tilbakefall, mens det økt i påfølgende avholdsmenn. Basert på ovenstående mener etterforskerne at langtidsavholdenhet støttes av en kompenserende mekanisme som formidler riktig eksekutiv funksjon fremfor belønning (mediert av PFC-NAcc FC), en potensiell hjernebiomarkør som kan være et intervensjonsmål. Disse funnene gir en overbevisende sak for å utforske om denne hjernebiomarkøren kan moduleres for å forbedre pasientenes evne til å forbli avholdende. Det er behov for å undersøke metoder som kan brukes for å øke FC mellom DLPFC og NAcc.

Kognitiv fleksibilitet, evnen til å endre maladaptiv atferd, avhenger av DLPFC-inndata til NAcc. DLPFC overfører belønningsrepresentasjoner til NAcc gjennom glutamatergiske projeksjoner som styrer målrettet atferd. Hvis DLPFC ikke klarer å aktivere når det er nødvendig, en vanlig observasjon ved stoffbruksforstyrrelser, mottar ikke målnevroner i NAcc-kjernen kritisk informasjon som er nødvendig for å velge riktig utfall, noe som forårsaker at ervervede maladaptive responsmønstre vedvarer (f.eks. narkotikaforbruk). Høyere FC mellom DLPFC og NAcc kan oppnås ved å stimulere DLPFC mens forsøkspersoner utfører en oppgave som krever kognitiv fleksibilitet, reverseringslæringsoppgaven.

Transkraniell likestrømstimulering (tDCS) er en ikke-invasiv hjernestimuleringsteknikk som kan modulere hjernetilkobling. DLPFC-stimulering kan øke input til NAcc for å lette riktig valg av målrettet atferd og kan også redusere suget hos personer med rusforstyrrelser.

Genetikk og behandlingsrespons: En kilde til behandlingsresponsvariabilitet kan stamme fra forskjeller mellom deltakerne i genetiske baseline-profiler eller epigenetiske endringer i løpet av behandlingen. Genetiske polymorfismer, spesielt i gener som er viktige for nevroplastisitet, kan også mediere nevroplastiske endringer som ligger til grunn for effektene av tDCS, som har blitt demonstrert med genet BDNF. I lys av disse genetiske påvirkningene på sentrale leietakere av studien - dvs. behandlingsrespons ved alkoholbruksforstyrrelser og psykologiske effekter av tDCS - vil etterforskerne samle genetiske prøver fra deltakerne for å avgjøre om genetiske eller epigenetiske variasjoner kan påvirke responsen på kognitiv trening og tDCS innblanding. Som sekundært mål vil deltakerne få valget i samtykkeskjemaet om å velge seg inn eller ut av prosedyren for genetisk prøvetaking.

I en dobbeltblind randomisert design vil opptil 100 avholdende (2 uker avholdende) personer med alkoholbruksforstyrrelse (AUD) rekruttert fra Lodging Plus-programmet motta 10 økter (2 økter per dag i 5 dager) med enten (i) transkraniell direkte strømstimulering (tDCS) til PFC eller (ii) sham-tDCS. Alle forsøkspersoner vil utføre reverseringslæringsoppgaven under tDCS-intervensjon (aktiv eller sham) for å prime engasjementet til NAcc-PFC-hjernekretsen som medierer kognitiv fleksibilitet. Hvile-fMRI og trangtiltak vil bli samlet inn før første og etter siste dag av tDCS-økter. Månedlige oppfølgingsintervjuer vil bli utført i 6 måneder etter fullført studie for å spørre om tilbakefallsstatus. Avhengige variabler vil være (i) endring i NAcc-PFC FC mellom 2 og 3 ukers abstinens, (ii) endring i trangskåre mellom 2 og 3 uker med abstinens og (iii) tilbakefallsstatus ~8 måneder etter studiedeltakelse. Mål 1: For å undersøke om NAcc-PFC FC kan moduleres, vil etterforskerne sammenligne størrelsen og varigheten av endringen i NAcc-PFC FC mellom aktive-tDCS- og sham-tDCS-grupper. Mål 2: For å finne ut om PFC-stimulering har en kortsiktig effekt på atferd relatert til klinisk utfall, vil etterforskerne sammenligne endring i trangskåre (forskjell i trangskåre mellom 2 og 3 ukers avholdenhet) mellom aktiv-tDCS og sham-tDCS grupper. Mål 3: For å korrelere nevromodulasjonsintervensjon med langsiktig klinisk resultat, vil etterforskerne registrere trang og tilbakefallsstatus i løpet av ~8 måneder etter utskrivning av behandlingen. Etterforskerne vil undersøke forholdet mellom endring i NAcc-PFC FC mellom 2 og 3 ukers abstinens og påfølgende (i) månedlige trangskårer og (ii) tilbakefallsstatus. Mål 4: Undersøk forholdet mellom genetiske varianter, epigenetiske endringer og behandlingsresultat (f. holdbarhet, funksjonell tilkobling).