Interwencja kliniczna w zaburzeniach związanych z używaniem alkoholu

Nawracający charakter alkoholizmu jest główną przeszkodą w skutecznym leczeniu. Około 60% osób rozpoczynających leczenie ma nawrót choroby w ciągu jednego roku. Aby poprawić wyniki leczenia, nowe interwencje ukierunkowane na podstawowe biomarkery mózgowe podatności na nawroty są obiecujące w zmniejszeniu tego krytycznego problemu zdrowia publicznego. Korzystając z funkcjonalnego rezonansu magnetycznego (fMRI) w spoczynku, badacze zidentyfikowali biomarkery mózgu, które wspierają długoterminową abstynencję. Odkrycia przekrojowe i podłużne dostarczają dowodów na to, że wyższa łączność funkcjonalna (FC), szczególnie między jądrem półleżącym (NAcc) a grzbietowo-boczną korą przedczołową (DLPFC), jest potencjalnym biomarkerem mózgu, który wspiera abstynencję. Długotrwali abstynenci alkoholicy (7 lat abstynencji) mają wyższe spoczynkowe FC między NAcc i DLPFC w porównaniu z grupą kontrolną. Alkoholicy z krótkotrwałą abstynencją (11 tygodni abstynencji) mają pośrednie FC (niższe niż alkoholicy z długotrwałą abstynencją i wyższe niż z grupy kontrolnej). Ponadto niższe FC między NAcc i DLPFC po 11 tygodniach abstynencji może być predyktorem późniejszego nawrotu (z 74% dokładnością). Co więcej, w pilotażowym podłużnym badaniu FC oceniającym spoczynkowe FC NAcc po 5 i 13 tygodniach abstynencji u osób z zaburzeniami związanymi z używaniem substancji, badacze odkryli, że FC między NAcc i DLPFC zmniejszyło się z 5 do 13 tygodni abstynencji u kolejnych nawrotów, podczas gdy wzrosła u kolejnych abstynentów. Na podstawie powyższego badacze uważają, że długotrwała abstynencja jest wspierana przez mechanizm kompensacyjny, który pośredniczy w prawidłowej funkcji wykonawczej nad nagrodą (za pośrednictwem PFC-NAcc FC), potencjalnego biomarkera mózgu, który może być celem interwencji. Odkrycia te stanowią przekonujący przypadek do zbadania, czy ten biomarker mózgowy można modulować, aby zwiększyć zdolność pacjentów do zachowania abstynencji. Istnieje potrzeba zbadania metod, które można wykorzystać do zwiększenia FC między DLPFC a NAcc.

Elastyczność poznawcza, zdolność do zmiany nieprzystosowawczego zachowania, zależy od danych wejściowych DLPFC do NAcc. DLPFC przekazuje reprezentacje nagrody do NAcc poprzez projekcje glutaminergiczne, które kierują zachowaniem ukierunkowanym na cel. Jeśli DLPFC nie aktywuje się, gdy jest to wymagane, co jest powszechną obserwacją w zaburzeniach związanych z używaniem substancji, docelowe neurony w rdzeniu NAcc nie otrzymują krytycznych informacji potrzebnych do wybrania odpowiedniego wyniku, powodując utrzymywanie się nabytych nieprzystosowawczych wzorców odpowiedzi (np. zażywanie narkotyków). Wyższe FC między DLPFC i NAcc można osiągnąć poprzez stymulowanie DLPFC, podczas gdy badani wykonują zadanie wymagające elastyczności poznawczej, zadanie uczenia się odwróconego.

Przezczaszkowa stymulacja prądem stałym (tDCS) to nieinwazyjna technika stymulacji mózgu, która może modulować łączność mózgową. Stymulacja DLPFC może zwiększyć wkład w NAcc, aby ułatwić właściwy wybór zachowania ukierunkowanego na cel, a także może zmniejszyć głód u osób z zaburzeniami związanymi z używaniem substancji.

Genetyka i odpowiedź na leczenie: źródłem zmienności odpowiedzi na leczenie mogą być różnice między uczestnikami w wyjściowych profilach genetycznych lub zmiany epigenetyczne w trakcie leczenia. Polimorfizmy genetyczne, zwłaszcza w genach ważnych dla neuroplastyczności, mogą również pośredniczyć w zmianach neuroplastycznych leżących u podstaw efektów tDCS, jak wykazano w przypadku genu BDNF. W świetle tych genetycznych wpływów na kluczowe podmioty badania – tj. odpowiedź na leczenie w przypadku zaburzeń związanych z używaniem alkoholu i psychologiczne skutki tDCS – badacze pobiorą próbki genetyczne od uczestników w celu ustalenia, czy zmiany genetyczne lub epigenetyczne mogą wpływać na odpowiedź na trening poznawczy i tDCS interwencja. Jako cel drugorzędny, uczestnicy będą mieli możliwość wyboru w formularzu zgody na włączenie lub wycofanie się z procedury pobierania próbek genetycznych.

W randomizowanym projekcie z podwójnie ślepą próbą, do 100 abstynentów (2 tygodnie abstynencji) z zaburzeniami związanymi z używaniem alkoholu (AUD) rekrutowanych z programu Lodging Plus otrzyma 10 sesji (2 sesje dziennie przez 5 dni) albo (i) przezczaszkowego bezpośredniego prądowa stymulacja (tDCS) do PFC lub (ii) pozorowana tDCS. Wszyscy badani wykonają zadanie uczenia się odwróconego podczas interwencji tDCS (aktywnej lub pozorowanej), aby zainicjować zaangażowanie obwodu mózgowego NAcc-PFC, który pośredniczy w elastyczności poznawczej. Reszta fMRI i pomiary głodu zostaną zebrane przed pierwszym i po ostatnim dniu sesji tDCS. Comiesięczne wywiady uzupełniające będą przeprowadzane przez 6 miesięcy po zakończeniu badania, aby zapytać o status nawrotu. Zmiennymi zależnymi będą (i) zmiana NAcc-PFC FC między 2 a 3 tygodniem abstynencji, (ii) zmiana wyników głodu między 2 a 3 tygodniem abstynencji oraz (iii) status nawrotu ~ 8 miesięcy po wzięciu udziału w badaniu. Cel 1: Aby zbadać, czy NAcc-PFC FC można modulować, badacze porównają wielkość i trwałość zmian w NAcc-PFC FC między aktywnymi grupami tDCS i pozorowanymi tDCS. Cel 2: Aby ustalić, czy stymulacja PFC ma krótkoterminowy wpływ na zachowanie związane z wynikami klinicznymi, badacze porównają zmiany w wynikach głodu (różnica w wynikach głodu między 2 a 3 tygodniem abstynencji) między aktywnym tDCS a pozorowanym tDCS grupy. Cel 3: Aby skorelować interwencję neuromodulacyjną z długoterminowymi wynikami klinicznymi, badacze będą rejestrować głód narkotykowy i status nawrotu w ciągu ~8 miesięcy po wypisaniu z leczenia. Badacze zbadają związek między zmianą NAcc-PFC FC między 2 a 3 tygodniem abstynencji a kolejnymi (i) miesięcznymi wynikami głodu i (ii) statusem nawrotu. Cel 4: Zbadanie zależności między wariantami genetycznymi, zmianami epigenetycznymi a wynikami leczenia (np. trwałość, funkcjonalna łączność).