Klinisk intervention i alkoholforbrugsforstyrrelser

Den tilbagevendende karakter af alkoholisme er en stor hindring for vellykket behandling. Omkring 60 % af dem, der kommer i behandling, vil få tilbagefald inden for et år. For at forbedre behandlingsresultatet har nye interventioner rettet mod de underliggende hjernebiomarkører for tilbagefaldssårbarhed betydeligt løfte om at reducere dette kritiske folkesundhedsproblem. Ved hjælp af hvilende funktionel magnetisk resonansbilleddannelse (fMRI) har efterforskerne identificeret hjernebiomarkører, der understøtter langvarig abstinens. Tværsnits- og longitudinelle fund viser, at højere funktionel forbindelse (FC), især mellem nucleus accumbens (NAcc) og dorsolateral præfrontal cortex (DLPFC), er en potentiel hjernebiomarkør, der understøtter abstinens. Langtidsafholdende alkoholikere (7 års afholdenhed) har højere hvile-FC mellem NAcc og DLPFC sammenlignet med kontroller. Kortvarige afholdende alkoholikere (11 ugers afholdenhed) har mellemliggende FC (lavere end langtidsafholdende alkoholikere og højere end kontroller). Yderligere kan lavere FC mellem NAcc og DLPFC efter 11 ugers abstinens være en forudsigelse for efterfølgende tilbagefald (med 74 % nøjagtighed). Desuden fandt forskerne i en pilot longitudinel FC-undersøgelse, der undersøgte hvilende FC af NAcc ved 5 og 13 ugers abstinens hos personer med stofmisbrugsforstyrrelser, at FC mellem NAcc og DLPFC faldt fra 5 til 13 ugers abstinens i efterfølgende tilbagefald, mens det steg i efterfølgende afholdenheder. Baseret på ovenstående mener efterforskerne, at langvarig afholdenhed er understøttet af en kompenserende mekanisme, der medierer korrekt eksekutiv funktion frem for belønning (medieret af PFC-NAcc FC), en potentiel hjernebiomarkør, der kunne være et interventionsmål. Disse resultater giver en overbevisende sag til at undersøge, om denne hjernebiomarkør kan moduleres for at forbedre patienters evne til at forblive afholdende. Der er behov for at undersøge metoder, der kan bruges til at øge FC mellem DLPFC og NAcc.

Kognitiv fleksibilitet, evnen til at ændre maladaptiv adfærd, afhænger af DLPFC-input til NAcc. DLPFC transmitterer belønningsrepræsentationer til NAcc gennem glutamatergiske projektioner, der styrer målrettet adfærd. Hvis DLPFC ikke aktiveres, når det er påkrævet, en almindelig observation i stofbrugsforstyrrelser, modtager målneuroner i NAcc-kernen ikke kritisk information, der er nødvendig for at vælge det passende resultat, hvilket forårsager, at erhvervede maladaptive responsmønstre fortsætter (f.eks. medicinforbrug). Højere FC mellem DLPFC og NAcc kan opnås ved at stimulere DLPFC, mens forsøgspersoner udfører en opgave, der kræver kognitiv fleksibilitet, reversal learning-opgaven.

Transkraniel jævnstrømsstimulering (tDCS) er en ikke-invasiv hjernestimuleringsteknik, der kan modulere hjerneforbindelser. DLPFC-stimulering kan øge input til NAcc for at lette korrekt valg af målrettet adfærd og kan også mindske trangen hos personer med stofmisbrugsforstyrrelser.

Genetik og behandlingsrespons: En kilde til behandlingsresponsvariabilitet kan stamme fra forskelle mellem deltagere i genetiske baseline-profiler eller epigenetiske ændringer i løbet af behandlingen. Genetiske polymorfier, især i gener, der er vigtige for neuroplasticitet, kan også mediere neuroplastiske ændringer, der ligger til grund for virkningerne af tDCS, som det er blevet påvist med genet BDNF. I lyset af disse genetiske påvirkninger på undersøgelsens nøglelejere - dvs. behandlingsrespons ved alkoholmisbrug og psykologiske effekter af tDCS - vil efterforskerne indsamle genetiske prøver fra deltagerne for at bestemme, om genetiske eller epigenetiske variationer kan påvirke responsen på den kognitive træning og tDCS intervention. Som det sekundære mål vil deltagerne i samtykkeformularen få valget mellem at til- eller framelde sig den genetiske prøveudtagningsprocedure.

I et dobbeltblindt randomiseret design vil op til 100 afholdende (2 uger afholdende) personer med alkoholmisbrug (AUD) rekrutteret fra Lodging Plus-programmet modtage 10 sessioner (2 sessioner om dagen i 5 dage) af enten (i) transkraniel direkte strømstimulering (tDCS) til PFC eller (ii) sham-tDCS. Alle forsøgspersoner vil udføre reversal learning-opgaven under tDCS-intervention (aktiv eller sham) for at prime engagementet af NAcc-PFC-hjernekredsløbet, der medierer kognitiv fleksibilitet. Hvile-fMRI og trangmålinger vil blive indsamlet før den første og efter den sidste dag af tDCS-sessioner. Månedlige opfølgningsinterviews vil blive udført i 6 måneder efter undersøgelsens afslutning for at forespørge på tilbagefaldsstatus. Afhængige variabler vil være (i) ændring i NAcc-PFC FC mellem 2 og 3 ugers abstinens, (ii) ændring i trangscore mellem 2 og 3 ugers abstinens og (iii) tilbagefaldsstatus ~8 måneder efter deltagelse i undersøgelsen. Formål 1: For at undersøge, om NAcc-PFC FC kan moduleres, vil efterforskerne sammenligne størrelsen og holdbarheden af ​​ændringer i NAcc-PFC FC mellem aktive-tDCS- og sham-tDCS-grupper. Formål 2: For at afgøre, om PFC-stimulering har en kortsigtet effekt på adfærd relateret til klinisk resultat, vil efterforskerne sammenligne ændringer i trangscore (forskel i trangscore mellem 2 og 3 ugers afholdenhed) mellem aktiv-tDCS og sham-tDCS grupper. Mål 3: For at korrelere neuromodulationsintervention med langsigtet klinisk resultat, vil efterforskerne registrere trang og tilbagefaldsstatus i løbet af ~8 måneder efter behandlingsudskrivning. Efterforskerne vil undersøge forholdet mellem ændring i NAcc-PFC FC mellem 2 og 3 ugers abstinens og efterfølgende (i) månedlige trangscore og (ii) tilbagefaldsstatus. Mål 4: Undersøg forholdet mellem genetiske varianter, epigenetiske ændringer og behandlingsresultat (f.eks. holdbarhed, funktionel tilslutning).