Klinisk intervention vid alkoholmissbruk

Alkoholismens återfall är ett stort hinder för framgångsrik behandling. Cirka 60 % av de som går in i behandling kommer att få återfall inom ett år. För att förbättra behandlingsresultatet har nya insatser som riktar sig till de underliggande hjärnbiomarkörerna för återfallssårbarhet ett stort löfte för att minska detta kritiska folkhälsoproblem. Med hjälp av vilande funktionell magnetisk resonanstomografi (fMRI) har utredarna identifierat hjärnbiomarkörer som stöder långvarig abstinens. Tvärsnitts- och longitudinella fynd ger bevis för att högre funktionell anslutning (FC), särskilt mellan nucleus accumbens (NAcc) och dorsolateral prefrontal cortex (DLPFC), är en potentiell hjärnbiomarkör som stöder abstinens. Långvariga abstinenta alkoholister (7 års abstinens) har högre vilo-FC mellan NAcc och DLPFC jämfört med kontroller. Kortvariga abstinenta alkoholister (11 veckors abstinens) har mellanliggande FC (lägre än långvariga abstinenta alkoholister och högre än kontroller). Vidare kan lägre FC mellan NAcc och DLPFC vid 11 veckors abstinens vara en prediktor för efterföljande återfall (med 74 % noggrannhet). Dessutom, i en longitudinell FC-studie som undersökte vilande FC av NAcc vid 5 och 13 veckors abstinens hos individer med missbruksstörning, fann forskarna att FC mellan NAcc och DLPFC minskade från 5 till 13 veckors abstinens vid efterföljande återfall, medan det ökade i efterföljande avhållare. Baserat på ovanstående tror utredarna att långtidsavhållsamhet stöds av en kompensationsmekanism som förmedlar korrekt exekutiv funktion framför belöning (förmedlad av PFC-NAcc FC), en potentiell hjärnbiomarkör som kan vara ett interventionsmål. Dessa fynd ger ett övertygande fall för att undersöka om denna hjärnbiomarkör kan moduleras för att förbättra patienters förmåga att förbli abstinenta. Det finns ett behov av att undersöka metoder som kan användas för att öka FC mellan DLPFC och NAcc.

Kognitiv flexibilitet, förmågan att ändra maladaptivt beteende, beror på DLPFC-inmatning till NAcc. DLPFC överför belöningsrepresentationer till NAcc genom glutamatergiska projektioner som styr målriktat beteende. Om DLPFC misslyckas med att aktiveras vid behov, en vanlig observation vid missbruksstörning, får målneuroner i NAcc-kärnan inte kritisk information som behövs för att välja lämpligt resultat, vilket gör att förvärvade maladaptiva svarsmönster kvarstår (t.ex. drogkonsumtion). Högre FC mellan DLPFC och NAcc kan uppnås genom att stimulera DLPFC medan försökspersoner utför en uppgift som kräver kognitiv flexibilitet, den omvända inlärningsuppgiften.

Transkraniell likströmsstimulering (tDCS) är en icke-invasiv hjärnstimuleringsteknik som kan modulera hjärnanslutning. DLPFC-stimulering kan öka input till NAcc för att underlätta korrekt val av målinriktat beteende och kan också minska suget hos individer med missbruksstörning.

Genetik och behandlingssvar: En källa till behandlingssvarsvariabilitet kan härröra från skillnader mellan deltagare i genetiska baslinjeprofiler eller epigenetiska förändringar under behandlingsförloppet. Genetiska polymorfismer, särskilt i gener som är viktiga för neuroplasticitet, kan också mediera neuroplastiska förändringar som ligger bakom effekterna av tDCS, vilket har visats med genen BDNF. I ljuset av dessa genetiska influenser på nyckelhyresgäster i studien - dvs behandlingssvar vid alkoholmissbruk och psykologiska effekter av tDCS - kommer utredarna att samla in genetiska prover från deltagarna för att avgöra om genetiska eller epigenetiska variationer kan påverka svaret på den kognitiva träningen och tDCS intervention. Som sekundärt mål kommer deltagarna att få välja i samtyckesformuläret att välja att in- eller bort från det genetiska provtagningsförfarandet.

I en dubbelblind randomiserad design kommer upp till 100 abstinenta (2 veckor avhållsamma) individer med alkoholmissbruk (AUD) rekryterade från Lodging Plus-programmet att få 10 sessioner (2 sessioner per dag i 5 dagar) av antingen (i) transkraniell direkt strömstimulering (tDCS) till PFC eller (ii) sham-tDCS. Alla försökspersoner kommer att utföra den omvända inlärningsuppgiften under tDCS-intervention (aktiv eller sken) för att förbereda engagemanget av NAcc-PFC-hjärnkretsen som förmedlar kognitiv flexibilitet. Vilo-fMRI och sugåtgärder kommer att samlas in före den första och efter den sista dagen av tDCS-sessioner. Månatliga uppföljningsintervjuer kommer att genomföras i 6 månader efter avslutad studie för att fråga om återfallsstatus. Beroende variabler kommer att vara (i) förändring av NAcc-PFC FC mellan 2 och 3 veckors abstinens, (ii) förändring av sugpoäng mellan 2 och 3 veckors abstinens och (iii) återfallsstatus ~8 månader efter studiedeltagande. Syfte 1: För att undersöka huruvida NAcc-PFC FC kan moduleras, kommer utredarna att jämföra storleken och varaktigheten av förändringen i NAcc-PFC FC mellan aktiva-tDCS- och sham-tDCS-grupper. Syfte 2: För att avgöra om PFC-stimulering har en kortsiktig effekt på beteende relaterat till kliniskt resultat, kommer forskarna att jämföra förändringar i craving-poäng (skillnad i craving-poäng mellan 2 och 3 veckors abstinens) mellan active-tDCS och sham-tDCS grupper. Syfte 3: För att korrelera neuromodulationsintervention med långsiktigt kliniskt resultat, kommer utredarna att registrera begär och återfallsstatus under de ~8 månaderna efter behandlingens utskrivning. Utredarna kommer att undersöka sambandet mellan förändring i NAcc-PFC FC mellan 2 och 3 veckors abstinens och efterföljande (i) månatliga craving-poäng och (ii) återfallsstatus. Mål 4: Undersök sambandet mellan genetiska varianter, epigenetiska förändringar och behandlingsresultat (t.ex. hållbarhet, funktionell anslutning).