SANICS II-forsøk: Stimulering av det autonome nervesystemet i kolorektal kirurgi ved perioperativ ernæring (SANICSII)

Postoperativ ileus (POI) og anastomotisk lekkasje (AL) er viktige kliniske determinanter for kortsiktig sykelighet og dødelighet etter kolorektal kirurgi. Viktigere, AL er også en risikofaktor for lokalt tilbakefall av tykktarmskreft og har en betydelig innvirkning på sykdomsfri og total overlevelse. Det antas derfor at forbedring av postoperativt resultat etter kolorektal kirurgi også vil forbedre langsiktige onkologiske utfall med hensyn til total overlevelse og tumorresidiv. POI er en vanlig komplikasjon etter kolorektal kirurgi som forårsaker ubehag for pasienten, men som også fører til forlenget sykehusopphold og økende helsekostnader. For POI antas det at dannelse av et inflammatorisk infiltrat i de muskulære lagene av tarmen etter tarmmanipulasjon under kirurgi fører til redusert gastrointestinal motilitet. De siste årene har etterforskerne vist i eksperimentelle modeller at administrering av enteral ernæring modulerer den inflammatoriske responsen via det autonome nervesystemet ved frigjøring av kolecystokinin (CCK). Sammensetningen av den enterale ernæringen og tidspunktet for administrering er begge avgjørende for omfanget av effekten. For den mest optimale effekten gis ernæring med en høyere fraksjon av lipider og protein og gis rett før, under og rett etter den inciterende hendelsen. På denne måten blir den inflammatoriske responsen optimalt dempet via frigjøring av CCK. I en eksperimentell studie er det vist at en slik lipid-anriket enteral ernæring reduserer systemisk inflammasjon og postoperativ ileus på en CCK-avhengig måte når den gis rett før og rett etter tarmmanipulasjon. Deretter utførte etterforskerne en studie på friske frivillige der effekten av kontinuerlig lavvolum enteral ernæring ble undersøkt på inflammatoriske parametere i en human endotoksemimodell. I denne studien ble det vist at lipidberiket ernæring reduserte den inflammatoriske responsen ved endotoksemi hos mennesker. Også i en klinisk setting har etterforskerne vist at enteral ernæring reduserer betennelse og postoperativ ileus. I en randomisert kontrollert studie har etterforskerne vist at enteral ernæring tidlig etter kolorektal kirurgi reduserte POI. Videre ble det vist at betennelse og postoperativ ileus ble redusert etter kolorektal kirurgi i en modell av sham-mating ved bruk av tyggegummi. Interessant nok viste både kliniske studier med falsk fôring og tidlig enteral ernæring en ennå uforklarlig effekt på anastomotisk lekkasje. Bevis på sammenhengen mellom POI og anastomotisk lekkasje er knappe, men har stor innvirkning. Det ser ut til at en tidlig intervensjon med enteral ernæring kort før, under og tidlig etter kolorektal kirurgi kan redusere inflammasjon og redusere viktige determinanter i postoperativ morbiditet som POI og anastomotisk lekkasje.

Alle pasienter vil få en selvmigrerende nasojejunal sonde én dag før operasjonen. Posisjonen til nasojejunalrøret verifiseres ved hjelp av røntgen om natten før operasjonen. Preoperativt får pasienter standardbehandling med faste for fast (oral) føde på 6 timer og (oral) væskefaste i 2 timer før administrering. Tre timer før operasjonen startes pumpen for å gi næring i standardiserte mengder. Beriket enteral ernæring (produsert av Danone-forskning) administreres via en programmert Flocare enteral fôringspumpe. Pumpen er koblet til det ugjennomsiktige forgrenede systemet som er koblet både til nasojejunalrøret og til en forseglet beholder. Pasienter blir enten allokert til den eksperimentelle gruppen, der det blindede forgrenede systemet leder den enterale ernæringen via nasojejunal-sonden til pasienten. Via denne ruten vil pasientene i forsøksgruppen få den enterale ernæringen rett før, under og rett etter operasjonen. Hos pasienter som er allokert til kontrollgruppen, fører det blindede forgrenede systemet den enterale ernæringen til beholderen. Følgelig, når fôringspumpen starter rett før operasjonen, får pasientene i kontrollgruppen ikke ernæringen. I begge gruppene stoppes pumpen med enteral ernæring 6 timer etter operasjonen og normalt inntak gjenopptas.

Basert på tidligere resultater utføres en effektberegning. For POI er det nødvendig med en prøvestørrelse på minst 91 pasienter per gruppe basert på en potens på 0,8 og en alfa på 0,05. For AL ble det observert en reduksjon av AL på minst 75 % i de tidligere kliniske studiene. Ved bruk av en potens på 0,8 og en frafallsprosent på 5 % trengs det totalt 140 pasienter per gruppe. Siden perioperativ ernæring er et nytt konsept, gjennomføres en sikkerhetsanalyse etter inkludering av 40 pasienter hvor gjennomførbarhet og sikkerhet ved preoperativ ernæring vurderes. Effektstørrelsen bestemmes basert på tidligere studier og er betydelig. Tatt i betraktning effektens størrelse, vil det bli utført en interim-analyse etter inkludering av 140 pasienter.

Alle analyser vil bli gjort i henhold til intention-to-treat-tilnærmingen der alle randomiserte pasienter er inkludert, uavhengig av overholdelse av studieprotokollen. Forekomster av primære og sekundære endepunkter sammenlignes mellom behandlingsgruppene. Resultatene presenteres som risikoforhold med tilsvarende 95 % konfidensintervall. En to-hale P < 0,05 anses som statistisk signifikant. For å sammenligne gruppene vil dataene bli testet for normalfordeling og en uparret T-test vil bli utført når det er hensiktsmessig, ellers Mann-Whitney U eller Chi-square tester. SPSS (Statistical Package for the Social Sciences versjon 20) vil bli brukt til å analysere dataene.

Etterforskerne respekterer den nederlandske vitenskapelige atferdskodeksen med hensyn til innsamling og lagring av våre data. Etterforskerne tar herved hensyn til kriteriene for gjenfinnbarhet, tilgjengelighet og utskiftbarhet av dataene. Utforskerne vil innhente skriftlig informert samtykke fra alle pasienter, der det står at deres journaler skal brukes og lagres til forskningsformål i minimum 15 år. Anonymitet og konfidensialitet av data vil bli garantert i samsvar med CBP-retningslinjene (Commission Protection of Personal Data). Dermed vil alle variabler registreres anonymt, men via en sikret kode kan personlig identifiserbar informasjon hentes. Etterforskerne bekreftet fullstendigheten av strategien for behandling av pasientdata via sjekklisten for dataarkivering og nettverkstjenester. Grovdata vil bli lagret i et digitalt arkiv, med vedlagt beskrivelse, for å tolke dataene.