SANICS II-försök: Stimulering av det autonoma nervsystemet vid kolorektalkirurgi genom perioperativ nutrition (SANICSII)

Postoperativ ileus (POI) och anastomotiskt läckage (AL) är viktiga kliniska bestämningsfaktorer för kortvarig sjuklighet och mortalitet efter kolorektal kirurgi. Viktigt är att AL också är en riskfaktor för lokalt återfall av kolorektal cancer och har en betydande inverkan på sjukdomsfri och total överlevnad. Man tror därför att en förbättring av postoperativa resultat efter kolorektal kirurgi också kommer att förbättra långsiktiga onkologiska utfall avseende total överlevnad och tumörrecidiv. POI är en vanlig komplikation efter kolorektal kirurgi som orsakar obehag för patienten men som också leder till en förlängd sjukhusvistelse och ökade vårdkostnader. För POI tror man att bildandet av ett inflammatoriskt infiltrat i de muskulära lagren av tarmen efter tarmmanipulation under operation leder till en minskad gastrointestinal motilitet. Under de senaste åren har forskarna visat i experimentella modeller att administrering av enteral nutrition modulerar det inflammatoriska svaret via det autonoma nervsystemet genom frisättning av kolecystokinin (CCK). Sammansättningen av den enterala näringen och tidpunkten för administrering är båda väsentliga för effektens storlek. För den mest optimala effekten ges näring med en högre andel lipider och protein och administreras strax före, under och direkt efter den hetsande händelsen. På så sätt dämpas det inflammatoriska svaret optimalt via frisättning av CCK. I en experimentell studie har det visat sig att en sådan lipidberikad enteral nutrition minskar systemisk inflammation och postoperativ ileus på ett CCK-beroende sätt när den ges precis före och direkt efter tarmmanipulation. Därefter utförde utredarna en studie på friska frivilliga där effekten av kontinuerlig enteral nutrition med låg volym undersöktes på inflammatoriska parametrar i en human endotoxemimodell. I denna studie visades att lipidberikad näring minskade det inflammatoriska svaret på endotoxemi hos människa. Även i en klinisk miljö har forskarna visat att enteral nutrition minskar inflammation och postoperativ ileus. I en randomiserad kontrollerad studie har forskarna visat att enteral nutrition tidigt efter kolorektal kirurgi minskade POI. Vidare, i en modell av skenmatning med tuggummi visades att inflammation och postoperativ ileus minskade efter kolorektal kirurgi. Intressant nog visade både kliniska studier med skenmatning och tidig enteral nutrition en ännu oansvarig effekt på anastomotiskt läckage. Bevis på sambandet mellan POI och anastomotiskt läckage är få men har stor inverkan. Det verkar som att en tidig intervention med enteral nutrition kort före, under och tidigt efter kolorektal kirurgi kan minska inflammation och minska viktiga determinanter i postoperativ sjuklighet som POI och anastomotiskt läckage.

Alla patienter kommer att få en självmigrerande nasojejunal sond en dag före operationen. Positionen av nasojejunalröret verifieras med hjälp av röntgen natten före operationen. Preoperativt får patienterna standardvård med en fasta för fast (oral) föda på 6 timmar och en (oral) vätskefasta i 2 timmar före administrering. Tre timmar före operationen startas pumpen för att ge näring i standardiserade mängder. Berikad enteral nutrition (framställd av Danone-forskning) administreras via en programmerad Flocare enteral matningspump. Pumpen är ansluten till det ogenomskinliga förgrenade systemet som är anslutet både till nasojejunalröret och till en förseglad behållare. Patienterna tilldelas antingen den experimentella gruppen, där det blindade grenade systemet leder den enterala näringen via nasojejunalröret till patienten. Via denna väg kommer patienterna i försöksgruppen att få den enterala näringen strax före, under och direkt efter operationen. Hos patienter som tilldelats kontrollgruppen leder det blindade förgrenade systemet den enterala näringen till behållaren. Följaktligen, när matningspumpen startar strax före operationen, får patienterna i kontrollgruppen inte näringen. I båda grupperna stoppas pumpen med enteral nutrition 6 timmar efter operationen och normalt intag återupptas.

Baserat på tidigare resultat utförs en effektberäkning. För POI krävs en provstorlek på minst 91 patienter per grupp baserat på en potens av 0,8 och en alfa på 0,05. För AL observerades en minskning av AL på minst 75 % i de tidigare kliniska studierna. Med en styrka på 0,8 och en bortfallsprocent på 5 % behövs totalt 140 patienter per grupp. Eftersom perioperativ nutrition är ett nytt koncept görs en säkerhetsanalys efter inkludering av 40 patienter där genomförbarheten och säkerheten för preoperativ nutrition bedöms. Effektstorleken bestäms utifrån tidigare studier och är betydande. Med tanke på effektens storlek kommer en interimsanalys att göras efter inkludering av 140 patienter.

Alla analyser kommer att göras enligt intention-to-treat-metoden där alla randomiserade patienter ingår, oavsett efterlevnad av studieprotokollet. Förekomster av primära och sekundära effektmått jämförs mellan behandlingsgrupperna. Resultaten presenteras som riskkvoter med motsvarande 95 % konfidensintervall. Ett tvåsidigt P < 0,05 anses vara statistiskt signifikant. För att jämföra grupperna kommer data att testas för normalfördelning och ett oparat T-test kommer att utföras när så är lämpligt, annars Mann-Whitney U eller Chi-square tester. SPSS (Statistical Package for the Social Sciences version 20) kommer att användas för att analysera data.

Utredarna respekterar den nederländska vetenskapliga uppförandekoden när det gäller insamling och lagring av våra data. Utredarna beaktar härmed kriterierna för återvinning, tillgänglighet och utbytbarhet av uppgifterna. Utredarna kommer att inhämta skriftligt informerat samtycke från alla patienter, där det anges att deras journaler kommer att användas och sparas för forskningsändamål i minst 15 år. Anonymitet och konfidentialitet för data kommer att garanteras i enlighet med CBP-riktlinjerna (Commission Protection of Personal Data). Därmed kommer alla variabler att registreras anonymt, men via en säker kod kan personidentifierbar information hämtas. Utredarna verifierade fullständigheten i patientdatahanteringsstrategin via checklistan för dataarkivering och nätverkstjänster. Grovdata kommer att lagras i ett digitalt arkiv, med bifogad beskrivning, för att tolka datan.