SANICS II-onderzoek: stimulatie van het autonome zenuwstelsel bij colorectale chirurgie door peri-operatieve voeding (SANICSII)

Postoperatieve ileus (POI) en naadlekkage (AL) zijn belangrijke klinische determinanten van kortdurende morbiditeit en mortaliteit na colorectale chirurgie. Belangrijk is dat AL ook een risicofactor is voor lokaal recidief van colorectale kanker en een significante invloed heeft op de ziektevrije overleving en de algehele overleving. Daarom wordt aangenomen dat het verbeteren van de postoperatieve uitkomst na colorectale chirurgie ook de oncologische uitkomsten op de lange termijn zal verbeteren met betrekking tot de algehele overleving en tumorrecidief. POI is een veel voorkomende complicatie na colorectale chirurgie die ongemak veroorzaakt voor de patiënt, maar ook leidt tot een langer verblijf in het ziekenhuis en stijgende kosten voor gezondheidszorg. Voor POI wordt aangenomen dat de vorming van een inflammatoir infiltraat in de spierlagen van de darm na darmmanipulatie tijdens chirurgie leidt tot een verminderde gastro-intestinale motiliteit. De afgelopen jaren hebben de onderzoekers in experimentele modellen aangetoond dat toediening van enterale voeding de ontstekingsreactie via het autonome zenuwstelsel moduleert door afgifte van cholecystokinine (CCK). De samenstelling van de enterale voeding en het tijdstip van toediening zijn beide essentieel voor de omvang van het effect. Voor het meest optimale effect wordt voeding gegeven met een hogere fractie aan lipiden en eiwitten en vlak voor, tijdens en direct na de opruiende gebeurtenis. Op deze manier wordt de ontstekingsreactie optimaal gedempt door het vrijkomen van CCK. In een experimenteel onderzoek is aangetoond dat een dergelijke met lipiden verrijkte enterale voeding systemische ontsteking en postoperatieve ileus op een CCK-afhankelijke manier vermindert wanneer het net voor en direct na darmmanipulatie wordt gegeven. Vervolgens voerden de onderzoekers een studie uit bij gezonde vrijwilligers waarin het effect van continue enterale voeding met laag volume werd onderzocht op ontstekingsparameters in een humaan endotoxemiemodel. In deze studie werd aangetoond dat met lipiden verrijkte voeding de ontstekingsreactie op endotoxemie bij de mens verminderde. Ook in een klinische setting hebben de onderzoekers aangetoond dat enterale voeding ontstekingen en postoperatieve ileus vermindert. In een gerandomiseerde gecontroleerde studie hebben de onderzoekers aangetoond dat enterale voeding vroeg na colorectale chirurgie POI verminderde. Bovendien werd in een model van schijnvoeding met kauwgom aangetoond dat ontsteking en postoperatieve ileus werden verminderd na colorectale chirurgie. Interessant is dat zowel klinische studies met schijnvoeding als vroege enterale voeding een nog onverklaarbaar effect op naadlekkage aan het licht brachten. Bewijs over de relatie tussen POI en naadlekkage is schaars, maar heeft grote impact. Het lijkt erop dat een vroege interventie met enterale voeding kort voor, tijdens en kort na colorectale chirurgie ontstekingen kan verminderen en belangrijke determinanten van postoperatieve morbiditeit zoals POI en naadlekkage kan verminderen.

Alle patiënten krijgen een dag voor de operatie een zelfmigrerende neussonde. De positie van de neusjejunale sonde wordt de avond voor de operatie gecontroleerd door middel van een röntgenfoto. Preoperatief krijgen patiënten standaardzorg met een nuchtere maag voor vast (oraal) voedsel van 6 uur en een (orale) vloeibare vasten gedurende 2 uur vóór toediening. Drie uur voor de operatie wordt de pomp gestart om voeding in gestandaardiseerde hoeveelheden toe te dienen. Verrijkte enterale voeding (geproduceerd door Danone research) wordt toegediend via een geprogrammeerde Flocare enterale voedingspomp. De pomp is aangesloten op het ondoorzichtige vertakte systeem dat zowel is aangesloten op de neusjejunale buis als op een afgesloten container. Patiënten worden ofwel ingedeeld in de experimentele groep, waarin het geblindeerde vertakte systeem de enterale voeding via de neusjejunale sonde naar de patiënt leidt. Via deze weg krijgen de patiënten in de experimentele groep de enterale voeding vlak voor, tijdens en direct na de operatie. Bij patiënten die zijn toegewezen aan de controlegroep, leidt het geblindeerde vertakte systeem de enterale voeding naar de container. Als de voedingspomp net voor de operatie start, krijgen de patiënten in de controlegroep dus geen voeding. In beide groepen wordt de pomp met enterale voeding 6 uur na de operatie gestopt en wordt de normale inname hervat.

Op basis van eerdere resultaten wordt een vermogensberekening uitgevoerd. Voor POI is een steekproefomvang van minimaal 91 patiënten per groep nodig op basis van een power van 0,8 en een alfa van 0,05. Voor AL werd een vermindering van AL van ten minste 75% waargenomen in de vorige klinische studies. Bij een power van 0,8 en een uitvalpercentage van 5% zijn in totaal 140 patiënten per groep nodig. Aangezien perioperatieve voeding een nieuw concept is, wordt na inclusie van 40 patiënten een veiligheidsanalyse uitgevoerd waarbij de haalbaarheid en veiligheid van preoperatieve voeding wordt beoordeeld. De effectgrootte is bepaald op basis van eerdere onderzoeken en is substantieel. Gezien de grootte van het effect zal na inclusie van 140 patiënten een tussentijdse analyse worden uitgevoerd.

Alle analyses worden uitgevoerd volgens de intention-to-treat-benadering waarin alle gerandomiseerde patiënten worden opgenomen, ongeacht of het studieprotocol wordt nageleefd. Het optreden van de primaire en secundaire eindpunten wordt tussen de behandelingsgroepen vergeleken. Resultaten worden gepresenteerd als risicoverhoudingen met overeenkomstige betrouwbaarheidsintervallen van 95%. Een tweezijdige P < 0,05 wordt als statistisch significant beschouwd. Om de groepen te vergelijken, worden de gegevens getest op normale verdeling en wordt indien nodig een ongepaarde T-toets uitgevoerd, anders de Mann-Whitney U- of Chi-kwadraattoets. SPSS (Statistisch Pakket voor de Sociale Wetenschappen versie 20) zal worden gebruikt om de gegevens te analyseren.

De onderzoekers respecteren de Nederlandse Wetenschappelijke Gedragscode met betrekking tot het verzamelen en bewaren van onze gegevens. Hierbij letten de onderzoekers op de criteria terugvindbaarheid, toegankelijkheid en uitwisselbaarheid van de gegevens. De onderzoekers krijgen van alle patiënten schriftelijke geïnformeerde toestemming, waarin staat dat hun dossiers minimaal 15 jaar worden gebruikt en bewaard voor onderzoeksdoeleinden. Anonimiteit en vertrouwelijkheid van gegevens worden gegarandeerd in overeenstemming met de CBP-richtlijnen (Commissie Bescherming Persoonsgegevens). Zo worden alle variabelen anoniem geregistreerd, maar kan via een beveiligde code persoonlijk identificeerbare informatie worden opgevraagd. De onderzoekers verifieerden de volledigheid van de strategie voor patiëntgegevensbeheer via de checklist voor gegevensarchivering en netwerkservices. Ruwe data worden opgeslagen in een digitaal archief, met bijbehorende beschrijving, om de data te interpreteren.