SANICS II Trial: Stimulace autonomního nervového systému v kolorektální chirurgii perioperační výživou (SANICSII)

Pooperační ileus (POI) a anastomický únik (AL) jsou důležitými klinickými determinanty krátkodobé morbidity a mortality po kolorektální operaci. Důležité je, že AL je také rizikovým faktorem pro lokální recidivu kolorektálního karcinomu a má významný dopad na přežití bez onemocnění a celkové přežití. Proto se má za to, že zlepšení pooperačních výsledků po kolorektální operaci zlepší také dlouhodobé onkologické výsledky týkající se celkového přežití a recidivy nádoru. POI je běžnou komplikací po kolorektální operaci, která způsobuje pacientovi nepohodlí, ale také vede k prodloužení doby hospitalizace a zvýšení nákladů na zdravotní péči. U POI se předpokládá, že tvorba zánětlivého infiltrátu ve svalových vrstvách střeva po manipulaci se střevem během chirurgického zákroku vede ke snížení gastrointestinální motility. V posledních letech výzkumníci na experimentálních modelech prokázali, že podávání enterální výživy moduluje zánětlivou odpověď prostřednictvím autonomního nervového systému uvolňováním cholecystokininu (CCK). Složení enterální výživy a načasování podávání jsou podstatné pro velikost účinku. Pro co nejoptimálnější účinek se podává výživa s vyšším podílem lipidů a bílkovin a podává se těsně před, během a přímo po vyvolávající události. Tímto způsobem je zánětlivá odpověď optimálně tlumena uvolněním CCK. V experimentální studii bylo prokázáno, že taková enterální výživa obohacená o lipidy snižuje systémový zánět a pooperační ileus způsobem závislým na CCK, když je podávána těsně před a přímo po manipulaci se střevem. Dále výzkumníci provedli studii na zdravých dobrovolnících, ve které byl zkoumán účinek kontinuální nízkoobjemové enterální výživy na zánětlivé parametry v modelu lidské endotoxémie. V této studii bylo prokázáno, že výživa obohacená o lipidy snižuje zánětlivou odpověď na endotoxémii u člověka. Také v klinickém prostředí výzkumníci prokázali, že enterální výživa snižuje zánět a pooperační ileus. V randomizované kontrolované studii výzkumníci prokázali, že enterální výživa brzy po kolorektální operaci snížila POI. Kromě toho bylo na modelu falešného krmení pomocí žvýkačky prokázáno, že zánět a pooperační ileus byly sníženy po kolorektální operaci. Je zajímavé, že obě klinické studie s předstíranou výživou a časnou enterální výživou odhalily dosud nevysvětlitelný účinek na únik z anastomózy. Důkazy o vztahu mezi POI a anastomotickým únikem jsou vzácné, ale mají velký dopad. Zdá se, že včasná intervence enterální výživou krátce před, během a časně po kolorektální operaci může snížit zánět a redukovat důležité determinanty pooperační morbidity, jako je POI a anastomotický únik.

Všichni pacienti dostanou jeden den před operací samohybnou nasojejunální sondu. Poloha nasojejunální sondy se ověřuje pomocí rentgenového snímku v noci před operací. Předoperačně dostávají pacienti standardní péči s hladověním pevné (perorální) stravy po dobu 6 hodin a (perorální) tekutinovou hladovkou po dobu 2 hodin před podáním. Tři hodiny před operací se spustí pumpa, aby podávala výživu ve standardizovaných množstvích. Obohacená enterální výživa (vyrobená výzkumem Danone) se podává prostřednictvím naprogramované enterální pumpy Flocare. Pumpa je připojena k neprůhlednému rozvětvenému systému, který je připojen jak k nasojejunální trubici, tak k utěsněné nádobce. Pacienti jsou buď zařazeni do experimentální skupiny, ve které zaslepený rozvětvený systém vede enterální výživu přes nasojejunální sondu k pacientovi. Touto cestou budou pacienti v experimentální skupině dostávat enterální výživu těsně před, během a přímo po operaci. U pacientů zařazených do kontrolní skupiny vede zaslepený větvený systém enterální výživu do kontejneru. V důsledku toho, když se napájecí čerpadlo spustí těsně před operací, pacienti v kontrolní skupině nedostávají výživu. U obou skupin je pumpa s enterální výživou zastavena 6 hodin po operaci a je obnoven normální příjem.

Na základě předchozích výsledků je proveden výpočet výkonu. Pro POI je potřeba velikost vzorku alespoň 91 pacientů na skupinu na základě mocniny 0,8 a alfa 0,05. U AL bylo v předchozích klinických studiích pozorováno snížení AL alespoň o 75 %. Při použití síly 0,8 a procenta vyřazení 5 % je potřeba celkem 140 pacientů na skupinu. Vzhledem k tomu, že perioperační výživa je novým konceptem, je po zařazení 40 pacientů provedena bezpečnostní analýza, u které se posuzuje proveditelnost a bezpečnost předoperační výživy. Velikost účinku je určena na základě předchozích studií a je podstatná. Vzhledem k velikosti efektu bude po zařazení 140 pacientů provedena interimanalýza.

Všechny analýzy budou provedeny podle přístupu zaměřeného na léčbu, do kterého jsou zahrnuti všichni randomizovaní pacienti, bez ohledu na dodržování protokolu studie. Výskyty primárních a sekundárních koncových bodů se porovnávají mezi léčebnými skupinami. Výsledky jsou prezentovány jako rizikové poměry s odpovídajícími 95% intervaly spolehlivosti. Dvoustranné P < 0,05 se považuje za statisticky významné. Pro porovnání skupin budou data testována na normální rozdělení a v případě potřeby bude proveden nepárový T-test, jinak Mann-Whitney U nebo Chí-kvadrát testy. K analýze dat bude použit SPSS (Statistical Package for the Social Sciences verze 20).

Vyšetřovatelé respektují Nizozemský vědecký kodex chování, pokud jde o shromažďování a uchovávání našich údajů. Vyšetřovatelé tímto dbají na kritéria dohledatelnosti, přístupnosti a zaměnitelnosti dat. Vyšetřovatelé získají od všech pacientů písemný informovaný souhlas, ve kterém je uvedeno, že jejich záznamy budou používány a uchovávány pro výzkumné účely po dobu minimálně 15 let. Anonymita a důvěrnost údajů budou zaručeny v souladu s pokyny CBP (Commission Protection of Personal Data). Všechny proměnné tedy budou registrovány anonymně, ale prostřednictvím zabezpečeného kódu lze získat osobní identifikační údaje. Vyšetřovatelé ověřili úplnost strategie správy dat pacienta prostřednictvím kontrolního seznamu Archivace dat a síťových služeb. Hrubá data budou uložena v digitálním archivu s připojeným popisem pro interpretaci dat.