SANICS II-Studie: Stimulation des autonomen Nervensystems in der kolorektalen Chirurgie durch perioperative Ernährung (SANICSII)

Postoperativer Ileus (POI) und Anastomoseninsuffizienz (AL) sind wichtige klinische Determinanten der kurzfristigen Morbidität und Mortalität nach kolorektalen Operationen. Wichtig ist, dass AL auch ein Risikofaktor für das lokale Wiederauftreten von Darmkrebs ist und einen signifikanten Einfluss auf das krankheitsfreie und das Gesamtüberleben hat. Es wird daher angenommen, dass die Verbesserung des postoperativen Ergebnisses nach einer kolorektalen Operation auch die langfristigen onkologischen Ergebnisse in Bezug auf das Gesamtüberleben und das Wiederauftreten von Tumoren verbessern wird. POI ist eine häufige Komplikation nach kolorektalen Operationen, die für den Patienten unangenehm ist, aber auch zu einer verlängerten Krankenhausaufenthaltsdauer und steigenden Gesundheitskosten führt. Für POI wird angenommen, dass die Bildung eines entzündlichen Infiltrats in den Muskelschichten des Darms nach einer Darmmanipulation während einer Operation zu einer verringerten gastrointestinalen Motilität führt. In den letzten Jahren haben die Forscher in experimentellen Modellen gezeigt, dass die Verabreichung enteraler Ernährung die Entzündungsreaktion über das autonome Nervensystem durch Freisetzung von Cholecystokinin (CCK) moduliert. Sowohl die Zusammensetzung der enteralen Ernährung als auch der Verabreichungszeitpunkt sind für das Ausmaß der Wirkung wesentlich. Für die optimale Wirkung wird eine Ernährung mit einem höheren Anteil an Lipiden und Proteinen gegeben und kurz vor, während und direkt nach dem auslösenden Ereignis verabreicht. Auf diese Weise wird die Entzündungsreaktion durch Freisetzung von CCK optimal gedämpft. In einer experimentellen Studie wurde gezeigt, dass eine solche mit Lipiden angereicherte enterale Ernährung systemische Entzündungen und postoperativen Ileus in einer CCK-abhängigen Weise reduziert, wenn sie kurz vor und direkt nach einer Darmmanipulation verabreicht wird. Als nächstes führten die Forscher eine Studie an gesunden Freiwilligen durch, in der die Wirkung einer kontinuierlichen enteralen Ernährung mit geringem Volumen auf Entzündungsparameter in einem menschlichen Endotoxämie-Modell untersucht wurde. In dieser Studie wurde gezeigt, dass eine mit Lipiden angereicherte Ernährung die Entzündungsreaktion auf Endotoxämie beim Menschen reduziert. Auch im klinischen Umfeld haben die Forscher gezeigt, dass die enterale Ernährung Entzündungen und den postoperativen Ileus reduziert. In einer randomisierten kontrollierten Studie haben die Forscher gezeigt, dass die enterale Ernährung früh nach kolorektalen Operationen POI reduziert. Darüber hinaus wurde in einem Modell der Scheinernährung mit Kaugummi gezeigt, dass Entzündungen und postoperativer Ileus nach kolorektalen Operationen reduziert wurden. Interessanterweise zeigten beide klinischen Studien mit Scheinernährung und früher enteraler Ernährung einen noch nicht erklärbaren Effekt auf die Anastomoseninsuffizienz. Beweise für die Beziehung zwischen POI und Anastomoseninsuffizienz sind rar, haben aber große Auswirkungen. Es scheint, dass eine frühzeitige Intervention mit enteraler Ernährung kurz vor, während und kurz nach einer kolorektalen Operation Entzündungen reduzieren und wichtige Determinanten der postoperativen Morbidität wie POI und Anastomoseninsuffizienz reduzieren kann.

Alle Patienten erhalten einen Tag vor der Operation eine selbstwandernde nasojejunale Sonde. Die Position des nasojejunalen Tubus wird in der Nacht vor der Operation durch eine Röntgenaufnahme überprüft. Präoperativ erhalten die Patienten eine Standardbehandlung mit einem Fasten für feste (orale) Nahrung von 6 Stunden und einem (oralen) Flüssigkeitsfasten von 2 Stunden vor der Verabreichung. Drei Stunden vor der Operation wird die Pumpe gestartet, um Nahrung in standardisierten Mengen zu verabreichen. Angereicherte enterale Ernährung (hergestellt von der Danone-Forschung) wird über eine programmierte Flocare-Pumpe für die enterale Ernährung verabreicht. Die Pumpe ist mit dem undurchsichtigen verzweigten System verbunden, das sowohl mit dem nasojejunalen Tubus als auch mit einem verschlossenen Behälter verbunden ist. Die Patienten werden entweder der Versuchsgruppe zugeordnet, in der das verblindete verzweigte System die enterale Ernährung über die Nasojejunalsonde zum Patienten führt. Über diesen Weg erhalten die Patienten der Versuchsgruppe die enterale Ernährung kurz vor, während und direkt nach der Operation. Bei Patienten, die der Kontrollgruppe zugeordnet sind, führt das verblindete verzweigte System die enterale Ernährung zum Behälter. Wenn die Ernährungspumpe kurz vor der Operation startet, erhalten die Patienten in der Kontrollgruppe folglich keine Nahrung. In beiden Gruppen wird die Pumpe mit enteraler Ernährung 6 Stunden nach der Operation gestoppt und die normale Einnahme wieder aufgenommen.

Basierend auf den vorherigen Ergebnissen wird eine Leistungsberechnung durchgeführt. Für POI ist eine Stichprobengröße von mindestens 91 Patienten pro Gruppe erforderlich, basierend auf einer Power von 0,8 und einem Alpha von 0,05. Für AL wurde in früheren klinischen Studien eine AL-Reduktion von mindestens 75 % beobachtet. Bei einer Power von 0,8 und einem Drop-out-Prozentsatz von 5 % werden insgesamt 140 Patienten pro Gruppe benötigt. Da es sich bei der perioperativen Ernährung um ein neues Konzept handelt, wird nach Einschluss von 40 Patienten eine Sicherheitsanalyse durchgeführt, in der Machbarkeit und Sicherheit der präoperativen Ernährung bewertet werden. Die Effektgröße wird auf der Grundlage früherer Studien bestimmt und ist erheblich. Angesichts der Größe des Effekts wird nach Einschluss von 140 Patienten eine Interimsanalyse durchgeführt.

Alle Analysen werden nach dem Intention-to-treat-Ansatz durchgeführt, in den alle randomisierten Patienten eingeschlossen werden, unabhängig von der Einhaltung des Studienprotokolls. Das Auftreten der primären und sekundären Endpunkte wird zwischen den Behandlungsgruppen verglichen. Die Ergebnisse werden als Risikoverhältnisse mit entsprechenden 95 %-Konfidenzintervallen dargestellt. Ein zweiseitiger P < 0,05 wird als statistisch signifikant angesehen. Zum Vergleich der Gruppen werden die Daten auf Normalverteilung getestet und ggf. ein ungepaarter T-Test durchgeführt, ansonsten der Mann-Whitney-U- oder Chi-Quadrat-Test. Zur Analyse der Daten wird SPSS (Statistical Package for the Social Sciences Version 20) verwendet.

Die Ermittler respektieren den niederländischen wissenschaftlichen Verhaltenskodex in Bezug auf die Erhebung und Speicherung unserer Daten. Dabei achten die Ermittler auf die Kriterien der Auffindbarkeit, Zugänglichkeit und Austauschbarkeit der Daten. Die Prüfärzte werden von allen Patienten eine schriftliche Einverständniserklärung einholen, in der angegeben wird, dass ihre Aufzeichnungen für Forschungszwecke für mindestens 15 Jahre verwendet und gespeichert werden. Anonymität und Vertraulichkeit der Daten werden gemäß den CBP-Richtlinien (Commission Protection of Personal Data) gewährleistet. Somit werden alle Variablen anonym registriert, aber über einen gesicherten Code können personenbezogene Daten abgerufen werden. Die Ermittler überprüften die Vollständigkeit der Patientendatenmanagementstrategie anhand der Checkliste für Datenarchivierung und vernetzte Dienste. Grobe Daten werden in einem digitalen Archiv gespeichert, mit angehängter Beschreibung, um die Daten zu interpretieren.