Kjemoembolisering av hepatocellulære karsinomer som ikke er gjenstand for interventiv behandling av Idarubicin-belastede perler - IDASPHERE II (IDASPHERE II)

De mest brukte produktene i CHE er doksorubicin (36 %), cisplatin (31 %) og epirubicin (12 %). Men inntil nylig var det ingen åpenbare grunner til å bruke ett produkt fremfor et annet. Faktisk anses systemisk kjemoterapi som ineffektiv i HCC [hepatocellulært karsinom], som ikke tillater noen argumenter for produktet. Dessuten viste 2 randomiserte studier som sammenlignet molekylene (doksorubicin vs. epirubicin) å være negative når det gjelder overlevelse.

Cytotoksisitet av forskjellige antikreftmidler på HCC-cellelinjer er blitt sammenlignet for å velge den beste kandidaten for CHE. Elleve kjemoterapimolekyler er testet, inkludert de som er hyppigere brukt i CHE. Blant dem viste idarubicin (et antracyklin) seg å være det desidert mest effektive in vitro. Overlegenheten til idarubicin (i motsetning til doksorubicin) ble notert spesielt på SNU-449-linjen, som er kjent for sin motstand mot flere kjemoterapimidler. Den beste cytotoksisiteten til idarubicin kan forklares med 2 mekanismer: 1) idarubicin har en bedre intracellulær penetrasjon enn de andre antracyklinene. Dette er sannsynligvis på grunn av dens mer betydelige lipofili, som dermed letter dens passasje gjennom membranen som består av et dobbelt lipidlag, 2) idarubicin er resistent mot multidrug-resistenssystemet (MDR). MDR-mekanismen, som ofte er notert i HCC, består av membranpumper som transporterer molekylet utenfor cellen. Disse to særegenhetene kan forklare en mer signifikant akkumulering av idarubicin i HCC-cellene, og dermed bedre effekt. Det er interessant å merke seg at oralt administrert idarubicin (5 mg/dag i 21 dager) har vist seg å være mindre giftig og er effektivt ved HCC. For tiden brukes idarubicin til å behandle leukemi. Dens toksisitetsprofil (spesielt hematologisk og hjerte) er kjent.

På dette grunnlaget er det utført en pilotstudie for å vurdere toleransen og effekten av lipiodolbasert CHE ved bruk av en dose på 10 mg idarubicin hos 21 pasienter med uoperabel HCC. Disse foreløpige dataene viser at CHE med idarubicin er effektivt og mindre giftig.

Idarubicin kan lastes i mikroperler. En fase I-studie (IDASPHERE) er utført på DC Beads® mikroperler (300-500 µm) fylt med idarubicin (dose økt fra 5 til 25 mg). DLT [dosebegrensende toksisitet] og MTD [maksimal tolerert dose] er bestemt hos 21 pasienter ved bruk av en CRM. MTD av idarubicin ble vurdert til 10 mg. I vår studie ga de idarubicinbelastede kulene ikke opphav til noe spesifikt toksisitetsrelatert problem. Dosen på 10 mg er forenlig med den kjente toksisitetsprofilen til idarubicin: kumulativ kardiotoksisitet av doksorubicin er notert fra 550 mg/m², mens den for idarubicin er notert fra 93 mg/m². Det er således et forhold på 5,9:1 mellom deres kumulative toksisiteter. Den hyppigst brukte dosen (og også den svakeste) for den doxorubicin-baserte CHE er 50 mg. Ekvivalenten til idarubicin-dosen vil dermed være: 50 mg (doksorubicin) / 5,9 (doksorubicin/idarubicin-forhold) = ca. 10 mg idarubicin.

Det er allerede påvist at hepatisk ekstraksjon av idarubicin er bedre enn doksorubicin og daunorubicin i en dyresarkommodell. I denne studien var AUC 0-48h og AUC 0-72h 1,35 ganger høyere med idarubicin, noe som beviser at dets intrahepatiske penetrasjon var 35 % høyere.

Den randomiserte fase II PRECISION V-studien sammenlignet konvensjonell CHE (cCHE) med CHE med doksorubicinkuler (DC Bead®) hos pasienter med HCC. Det er for tiden den største randomiserte studien på CHE publisert. PRECISION V-dataene kan dermed brukes til å sammenligne de andre studiene når det gjelder effekt og toleranse.

For å fortsette vår foreløpige studie og fase I IDASPHERE-studien, ønsker etterforskere å vurdere effekten og bekrefte toleransen til idarubicin-belastede kuler for CHE av HCC i henhold til en protokoll som ligner PRECISION V, som en del av en enarmsfase. II studie.