Chimioembolisation des Carcinomes Hépatocellulaires Non Soumis à des Soins Interventifs par des Billes Chargées d'Idarubicine - IDASPHERE II (IDASPHERE II)

Les produits les plus fréquemment utilisés dans le CHE sont la doxorubicine (36 %), le cisplatine (31 %) et l'épirubicine (12 %). Mais jusqu'à récemment, il n'y avait aucune raison évidente d'utiliser un produit plutôt qu'un autre. En effet, la chimiothérapie systémique est considérée comme inefficace dans le CHC [carcinome hépatocellulaire], ce qui ne permet aucun argument en faveur du produit. Par ailleurs, 2 essais randomisés comparant les molécules (doxorubicine vs épirubicine) se sont révélés négatifs en termes de survie.

La cytotoxicité de différents agents anticancéreux sur des lignées cellulaires HCC a été comparée afin de sélectionner le meilleur candidat pour CHE. Onze molécules de chimiothérapie ont été testées, dont celles plus fréquemment utilisées dans le CHE. Parmi eux, l'idarubicine (une anthracycline) s'est révélée de loin la plus efficace in vitro. La supériorité de l'idarubicine (par rapport à la doxorubicine) a été notée notamment sur la lignée SNU-449, connue pour sa résistance à plusieurs agents chimiothérapeutiques. La meilleure cytotoxicité de l'idarubicine peut s'expliquer par 2 mécanismes : 1) l'idarubicine a une meilleure pénétration intracellulaire que les autres anthracyclines. Ceci est probablement dû à sa lipophilie plus importante, facilitant ainsi son passage à travers la membrane constituée d'une double couche lipidique, 2) l'idarubicine est résistante au système de résistance multidrogue (MDR). Le mécanisme MDR, souvent observé dans le CHC, consiste en des pompes membranaires transportant la molécule à l'extérieur de la cellule. Ces deux particularités pourraient expliquer une accumulation plus importante d'idarubicine dans les cellules HCC, et donc une meilleure efficacité. Il est intéressant de noter que l'idarubicine administrée par voie orale (5 mg/jour pendant 21 jours) s'est avérée moins toxique et efficace dans le CHC. Actuellement, l'idarubicine est utilisée pour traiter la leucémie. Son profil de toxicité (notamment hématologique et cardiaque) est connu.

Pour ces raisons, une étude pilote a été menée afin d'évaluer la tolérance et l'efficacité du CHE à base de lipiodol à l'aide d'une dose de 10 mg d'idarubicine chez 21 patients atteints de CHC non résécable. Ces données préliminaires révèlent que la CHE avec l'idarubicine est efficace et moins toxique.

L'idarubicine peut être chargée en microbilles. Une étude de phase I (IDASPHERE) a été menée sur des microbilles DC Beads® (300-500µm) chargées en idarubicine (dose augmentée de 5 à 25 mg). La DLT [toxicité limitant la dose] et la MTD [dose maximale tolérée] ont été déterminées chez 21 patients à l'aide d'un CRM. La DMT de l'idarubicine a été évaluée à 10 mg. Dans notre étude, les billes chargées d'idarubicine n'ont donné lieu à aucun problème spécifique lié à la toxicité. La dose de 10 mg est compatible avec le profil de toxicité connu de l'idarubicine : la cardiotoxicité cumulée de la doxorubicine est notée à partir de 550 mg/m², alors que celle de l'idarubicine est notée à partir de 93 mg/m². Il existe donc un rapport de 5,9:1 entre leurs toxicités cumulées. La dose la plus fréquemment utilisée (et aussi la plus faible) pour le CHE à base de doxorubicine est de 50 mg. L'équivalent de la dose d'idarubicine serait donc : 50 mg (doxorubicine) / 5,9 (rapport doxorubicine/idarubicine) = env. 10 mg d'idarubicine.

Il a déjà été démontré que l'extraction hépatique de l'idarubicine est meilleure que celles de la doxorubicine et de la daunorubicine dans un modèle de sarcome animal. Dans cette étude, les AUC 0-48h et AUC 0-72h étaient 1,35 fois plus élevées avec l'idarubicine, prouvant que sa pénétration intra-hépatique était 35% plus élevée.

L'étude randomisée de phase II PRECISION V a comparé la CHE conventionnelle (cCHE) à la CHE par billes de doxorubicine (DC Bead®) chez des patients atteints de CHC. Il s'agit actuellement du plus grand essai randomisé publié sur le CHE. Les données de PRECISION V permettent ainsi de comparer les autres études en termes d'efficacité et de tolérance.

Pour poursuivre notre étude préliminaire et l'étude de phase I IDASPHERE, les investigateurs souhaitent évaluer ainsi l'efficacité et confirmer la tolérance des billes chargées d'idarubicine pour le CHE du CHC selon un protocole similaire à PRECISION V, dans le cadre d'une phase à un seul bras II étude.