Химиоэмболизация гепатоцеллюлярной карциномы, не подлежащей интервенционному лечению, с помощью гранул, нагруженных идарубицином - IDASPHERE II (IDASPHERE II)

Наиболее часто используемыми препаратами при КГЭ являются доксорубицин (36%), цисплатин (31%) и эпирубицин (12%). Но до недавнего времени не было очевидных причин использовать один продукт вместо другого. Фактически, системная химиотерапия считается неэффективной при ГЦК [гепатоцеллюлярной карциноме], что не дает никаких аргументов в пользу продукта. Более того, 2 рандомизированных исследования, в которых сравнивали молекулы (доксорубицин и эпирубицин), оказались отрицательными с точки зрения выживаемости.

Цитотоксичность различных противоопухолевых агентов на клеточных линиях HCC сравнивали, чтобы выбрать лучшего кандидата для CHE. Было протестировано одиннадцать химиотерапевтических молекул, в том числе те, которые чаще используются при CHE. Среди них идарубицин (антрациклин) оказался наиболее эффективным in vitro. Превосходство идарубицина (в отличие от доксорубицина) было отмечено особенно в отношении линии SNU-449, которая известна своей устойчивостью к ряду химиотерапевтических агентов. Лучшая цитотоксичность идарубицина может быть объяснена двумя механизмами: 1) идарубицин имеет лучшее внутриклеточное проникновение, чем другие антрациклины. Вероятно, это связано с его более значительной липофильностью, что облегчает его прохождение через мембрану, состоящую из двойного липидного слоя. 2) идарубицин устойчив к системе множественной лекарственной устойчивости (МЛУ). Механизм МЛУ, который часто отмечается при ГЦР, состоит из мембранных насосов, транспортирующих молекулу за пределы клетки. Эти две особенности могут объяснить более значительное накопление идарубицина в клетках ГЦК и, следовательно, лучшую эффективность. Интересно отметить, что пероральный прием идарубицина (5 мг/день в течение 21 дня) оказался менее токсичным и эффективным при ГЦК. В настоящее время идарубицин используется для лечения лейкемии. Профиль его токсичности (особенно гематологической и сердечной) известен.

На этом основании было проведено пилотное исследование для оценки переносимости и эффективности КГЭ на основе липиодола с использованием дозы идарубицина 10 мг у 21 пациента с неоперабельной ГЦК. Эти предварительные данные показывают, что КГЭ с идарубицином эффективна и менее токсична.

Идарубицин может быть загружен в микрогранулы. Исследование фазы I (IDASPHERE) было проведено на микрогранулах DC Beads® (300-500 мкм), загруженных идарубицином (доза увеличена с 5 до 25 мг). DLT [дозолимитирующая токсичность] и MTD [максимально переносимая доза] были определены у 21 пациента с использованием CRM. MTD идарубицина оценивали при 10 мг. В нашем исследовании гранулы с идарубицином не вызывали каких-либо конкретных проблем, связанных с токсичностью. Доза 10 мг совместима с известным профилем токсичности идарубицина: кумулятивная кардиотоксичность доксорубицина отмечается при дозе 550 мг/м², тогда как у идарубицина отмечается при дозе 93 мг/м². Таким образом, соотношение их кумулятивной токсичности составляет 5,9:1. Наиболее часто используемая доза (а также самая слабая) для КЭ на основе доксорубицина составляет 50 мг. Таким образом, эквивалент дозы идарубицина будет: 50 мг (доксорубицин) / 5,9 (соотношение доксорубицин/дарубицин) = прибл. 10 мг идарубицина.

Уже было продемонстрировано, что экстракция идарубицина из печени лучше, чем экстракция доксорубицина и даунорубицина на модели саркомы животных. В этом исследовании AUC 0–48 ч и AUC 0–72 ч были в 1,35 раза выше при применении идарубицина, что доказывает, что его внутрипеченочное проникновение было на 35% выше.

Рандомизированное исследование фазы II PRECISION V сравнило обычную КГЭ (cCHE) с КГЭ с использованием гранул доксорубицина (DC Bead®) у пациентов с ГЦК. В настоящее время это крупнейшее опубликованное рандомизированное исследование CHE. Таким образом, данные PRECISION V можно использовать для сравнения других исследований с точки зрения эффективности и переносимости.

Чтобы продолжить наше предварительное исследование и исследование фазы I IDASPHERE, исследователи хотят таким образом оценить эффективность и подтвердить переносимость гранул, нагруженных идарубицином, для CHE при ГЦК в соответствии с протоколом, аналогичным PRECISION V, в рамках фазы одной группы. II исследование.