Kemoembolisering av hepatocellulära karcinom som inte är föremål för interventiv vård av Idarubicin-laddade pärlor - IDASPHERE II (IDASPHERE II)

De mest använda produkterna inom CHE är doxorubicin (36 %), cisplatin (31 %) och epirubicin (12 %). Men tills nyligen fanns det inga uppenbara skäl att använda en produkt framför en annan. Faktum är att systemisk kemoterapi anses vara ineffektiv vid HCC [hepatocellulärt karcinom], vilket inte tillåter några argument till förmån för produkten. Dessutom visade sig 2 randomiserade studier som jämförde molekylerna (doxorubicin vs. epirubicin) vara negativa vad gäller överlevnad.

Cytotoxicitet för olika anticancermedel på HCC-cellinjer har jämförts för att välja den bästa kandidaten för CHE. Elva kemoterapimolekyler har testats, inklusive de som oftare används i CHE. Bland dem visade sig idarubicin (ett antracyklin) vara det överlägset mest effektiva in vitro. Idarubicins överlägsenhet (i motsats till doxorubicin) noterades särskilt på SNU-449-linjen, som är känd för sin resistens mot flera kemoterapimedel. Den bästa cytotoxiciteten av idarubicin kan förklaras av 2 mekanismer: 1) idarubicin har en bättre intracellulär penetration än de andra antracyklinerna. Detta beror förmodligen på dess mer betydande lipofili, vilket underlättar dess passage genom membranet som består av ett dubbelt lipidskikt, 2) idarubicin är resistent mot multidrug-resistenssystemet (MDR). MDR-mekanismen, som ofta noteras i HCC, består av membranpumpar som transporterar molekylen utanför cellen. Dessa två särdrag kan förklara en mer signifikant ackumulering av idarubicin i HCC-cellerna, och därmed bättre effektivitet. Det är intressant att notera att oralt administrerat idarubicin (5 mg/dag i 21 dagar) har visat sig vara mindre toxiskt och är effektivt vid HCC. För närvarande används idarubicin för att behandla leukemi. Dess toxicitetsprofil (särskilt hematologisk och hjärt) är känd.

På dessa grunder har en pilotstudie genomförts för att bedöma toleransen och effekten av lipiodolbaserad CHE med en dos på 10 mg idarubicin hos 21 patienter med icke-operabelt HCC. Dessa preliminära data visar att CHE med idarubicin är effektivt och mindre giftigt.

Idarubicin kan laddas i mikropärlor. En fas I-studie (IDASPHERE) har genomförts på DC Beads® mikropärlor (300-500 µm) laddade med idarubicin (dos ökad från 5 till 25 mg). DLT [dosbegränsande toxicitet] och MTD [maximal tolererad dos] har bestämts hos 21 patienter med en CRM. MTD för idarubicin bedömdes till 10 mg. I vår studie gav de idarubicin-laddade pärlorna inte upphov till något specifikt toxicitetsrelaterat problem. Dosen på 10 mg är kompatibel med den kända toxicitetsprofilen för idarubicin: kumulativ kardiotoxicitet för doxorubicin noteras från 550 mg/m², medan den för idarubicin noteras från 93 mg/m². Det finns alltså ett förhållande på 5,9:1 mellan deras kumulativa toxicitet. Den vanligaste dosen (och även den svagaste) för den doxorubicinbaserade CHE är 50 mg. Motsvarigheten till idarubicindosen skulle alltså vara: 50 mg (doxorubicin) / 5,9 (doxorubicin/idarubicin-förhållandet) = ca. 10 mg idarubicin.

Det har redan visats att leverextraktion av idarubicin är bättre än doxorubicin och daunorubicin i en djursarkommodell. I denna studie var AUC 0-48h och AUC 0-72h 1,35 gånger högre med idarubicin, vilket bevisade att dess intrahepatiska penetration var 35% högre.

Den randomiserade fas II PRECISION V-studien jämförde konventionell CHE (cCHE) med CHE med doxorubicinkulor (DC Bead®) hos patienter med HCC. Det är för närvarande den största randomiserade studien på CHE som publicerats. PRECISION V-data kan således användas för att jämföra de andra studierna vad gäller effekt och tolerans.

För att fortsätta vår preliminära studie och fas I IDASPHERE-studien, vill utredarna bedöma effekten och bekräfta toleransen av idarubicin-laddade pärlor för CHE av HCC enligt ett protokoll som liknar PRECISION V, som en del av en enarmsfas II studie.