Quimioembolización de carcinomas hepatocelulares no sujetos a cuidados intervencionistas mediante microesferas cargadas con idarubicina - IDASPHERE II (IDASPHERE II)

Los productos más utilizados en CHE son doxorrubicina (36%), cisplatino (31%) y epirrubicina (12%). Pero hasta hace poco, no había razones obvias para usar un producto sobre otro. De hecho, la quimioterapia sistémica se considera ineficaz en CHC [carcinoma hepatocelular], lo que no permite ningún argumento a favor del producto. Además, 2 ensayos aleatorizados que compararon las moléculas (doxorrubicina frente a epirrubicina) resultaron negativos en términos de supervivencia.

Se ha comparado la citotoxicidad de diferentes agentes anticancerígenos en líneas celulares de CHC para seleccionar el mejor candidato para CHE. Se han probado once moléculas de quimioterapia, incluidas las que se usan con más frecuencia en la CHE. Entre ellos, la idarubicina (una antraciclina) demostró ser la más eficaz in vitro con diferencia. La superioridad de la idarrubicina (frente a la doxorrubicina) se notó especialmente en la línea SNU-449, conocida por su resistencia a varios agentes quimioterapéuticos. La mejor citotoxicidad de la idarrubicina se puede explicar por 2 mecanismos: 1) la idarrubicina tiene una mejor penetración intracelular que las otras antraciclinas. Probablemente esto se deba a su mayor lipofilia, facilitando así su paso a través de la membrana formada por una doble capa lipídica, 2) la idarubicina es resistente al sistema de resistencia a múltiples fármacos (MDR). El mecanismo MDR, que a menudo se observa en el CHC, consiste en bombas de membrana que transportan la molécula fuera de la célula. Estas dos particularidades podrían explicar una acumulación más significativa de idarrubicina en las células de HCC y, por lo tanto, una mejor eficacia. Es interesante señalar que la idarubicina administrada por vía oral (5 mg/día durante 21 días) ha demostrado ser menos tóxica y eficaz en el CHC. Actualmente, la idarubicina se usa para tratar la leucemia. Su perfil de toxicidad (especialmente, hematológico y cardiaco) es conocido.

Por estos motivos, se ha llevado a cabo un estudio piloto para evaluar la tolerancia y la eficacia de CHE basado en lipiodol usando una dosis de 10 mg de idarubicina en 21 pacientes con CHC irresecable. Estos datos preliminares revelan que la CHE con idarubicina es eficaz y menos tóxica.

La idarubicina se puede cargar en microesferas. Se ha realizado un estudio de fase I (IDASPHERE) con microesferas DC Beads® (300-500 µm) cargadas con idarrubicina (dosis aumentada de 5 a 25 mg). La DLT [toxicidad limitante de la dosis] y la MTD [dosis máxima tolerada] se han determinado en 21 pacientes utilizando un CRM. La MTD de idarubicina se evaluó en 10 mg. En nuestro estudio, las perlas cargadas con idarrubicina no dieron lugar a ningún problema específico relacionado con la toxicidad. La dosis de 10 mg es compatible con el perfil de toxicidad conocido de idarrubicina: la cardiotoxicidad acumulada de doxorrubicina se observa a partir de 550 mg/m², mientras que la de idarrubicina se observa a partir de 93 mg/m². Por tanto, existe una proporción de 5,9:1 entre sus toxicidades acumulativas. La dosis utilizada con mayor frecuencia (y también la más débil) para la CHE a base de doxorrubicina es de 50 mg. El equivalente de la dosis de idarrubicina sería así: 50 mg (doxorrubicina) / 5,9 (relación doxorrubicina/idarrubicina) = aprox. 10 mg de idarubicina.

Ya se ha demostrado que la extracción hepática de idarrubicina es mejor que la de doxorrubicina y daunorrubicina en un modelo animal de sarcoma. En este estudio, el AUC 0-48h y el AUC 0-72h fueron 1,35 veces mayores con idarubicina, demostrando que su penetración intrahepática fue un 35% mayor.

El estudio aleatorizado de fase II PRECISION V comparó la CHE convencional (cCHE) con la CHE mediante microesferas de doxorrubicina (DC Bead®) en pacientes con CHC. Actualmente es el ensayo aleatorizado más grande publicado sobre CHE. Los datos de PRECISION V se pueden utilizar para comparar los otros estudios en términos de eficacia y tolerancia.

Para continuar con nuestro estudio preliminar y el estudio de fase I IDASPHERE, los investigadores desean evaluar la eficacia y confirmar la tolerancia de las microesferas cargadas con idarrubicina para la CHE de HCC de acuerdo con un protocolo similar a PRECISION V, como parte de una fase de un solo brazo. Yo estudio.