Hepatosellulaaristen karsinoomien kemoembolisaatio idarubisiinilla ladatuilla helmillä, jotka eivät kuulu interventioon - IDASPHERE II (IDASPHERE II)

Yleisimmin käytetyt tuotteet CHE:ssä ovat doksorubisiini (36 %), sisplatiini (31 %) ja epirubisiini (12 %). Mutta viime aikoihin asti ei ollut ilmeisiä syitä käyttää yhtä tuotetta toisen sijaan. Itse asiassa systeemistä kemoterapiaa pidetään tehottomana HCC:ssä [hepatosellulaarinen karsinooma], mikä ei salli mitään argumenttia tuotteen puolesta. Lisäksi 2 satunnaistettua tutkimusta, joissa molekyylejä verrattiin (doksorubisiini vs. epirubisiini), osoittautui negatiivisiksi eloonjäämisen suhteen.

Erilaisten syövänvastaisten aineiden sytotoksisuutta HCC-solulinjoissa on verrattu parhaan ehdokkaan valitsemiseksi CHE:lle. Yksitoista kemoterapiamolekyyliä on testattu, mukaan lukien ne, joita käytetään useammin CHE:ssä. Heistä idarubisiini (antrasykliini) osoittautui ylivoimaisesti tehokkaimmaksi in vitro. Idarubisiinin (toisin kuin doksorubisiinin) paremmuus havaittiin erityisesti SNU-449-linjassa, joka tunnetaan vastustuskyvystään useille kemoterapia-aineille. Idarubisiinin paras sytotoksisuus voidaan selittää kahdella mekanismilla: 1) idarubisiinilla on parempi solunsisäinen tunkeutuminen kuin muilla antrasykliineillä. Tämä johtuu luultavasti sen huomattavasta lipofiilisyydestä, mikä helpottaa sen kulkua kaksoislipidikerroksesta koostuvan kalvon läpi, 2) idarubisiini on resistentti monilääkeresistenssille (MDR). MDR-mekanismi, joka usein havaitaan HCC:ssä, koostuu kalvopumpuista, jotka kuljettavat molekyylin solun ulkopuolelle. Nämä kaksi erityispiirrettä voisivat selittää idarubisiinin merkittävämmän kertymisen HCC-soluihin ja siten paremman tehokkuuden. On mielenkiintoista huomata, että suun kautta annettu idarubisiini (5 mg/vrk 21 päivän ajan) on osoittautunut vähemmän toksiseksi ja tehokkaaksi HCC:ssä. Tällä hetkellä idarubisiinia käytetään leukemian hoitoon. Sen toksisuusprofiili (erityisesti hematologinen ja sydämellinen) tunnetaan.

Näillä perusteilla on suoritettu pilottitutkimus lipidolipohjaisen CHE:n sietokyvyn ja tehon arvioimiseksi käyttämällä 10 mg:n idarubisiiniannosta 21 potilaalla, joilla on ei-leikkauskelvoton HCC. Nämä alustavat tiedot osoittavat, että CHE idarubisiinin kanssa on tehokasta ja vähemmän myrkyllistä.

Idarubisiinia voidaan ladata mikrohelmiin. Vaiheen I tutkimus (IDASPHERE) on suoritettu DC Beads® -mikrohelmillä (300-500 µm), jotka on ladattu idarubisiinilla (annos nostettu 5 mg:sta 25 mg:aan). DLT [annosta rajoittava toksisuus] ja MTD [suurin siedetty annos] on määritetty 21 potilaalla CRM:n avulla. Idarubisiinin MTD arvioitiin annoksella 10 mg. Tutkimuksessamme idarubisiinilla ladatut helmet eivät aiheuttaneet mitään erityistä toksisuuteen liittyvää ongelmaa. 10 mg:n annos on yhteensopiva idarubisiinin tunnetun toksisuusprofiilin kanssa: doksorubisiinin kumulatiivinen kardiotoksisuus on havaittu arvosta 550 mg/m², kun taas idarubisiinin havaitaan arvosta 93 mg/m². Niiden kumulatiivisten toksisuuksien välillä on siis suhde 5,9:1. Doksorubisiinipohjaisen CHE:n yleisin (ja myös heikoin) käytetty annos on 50 mg. Idarubisiinin annoksen ekvivalentti olisi siis: 50 mg (doksorubisiini) / 5,9 (doksorubisiini/idarubisiinisuhde) = noin. 10 mg idarubisiinia.

On jo osoitettu, että idarubisiinin maksan eritys on parempi kuin doksorubisiinin ja daunorubisiinin eläinsarkoomamallissa. Tässä tutkimuksessa AUC 0-48h ja AUC 0-72h olivat 1,35 kertaa korkeammat idarubisiinilla, mikä osoittaa, että sen maksansisäinen penetraatio oli 35 % suurempi.

Satunnaistetussa vaiheen II PRECISION V -tutkimuksessa verrattiin tavanomaista CHE:tä (cCHE) doksorubisiinihelmien (DC Bead®) CHE:hen potilailla, joilla oli HCC. Se on tällä hetkellä suurin julkaistu satunnaistettu CHE-tutkimus. PRECISION V -tietoja voidaan siten käyttää vertaamaan muita tutkimuksia tehon ja sietokyvyn suhteen.

Esitutkimuksemme ja vaiheen I IDASPHERE-tutkimuksen jatkamiseksi tutkijat haluavat arvioida siten idarubisiinilla ladattujen helmien tehokkuuden ja vahvistaa idarubisiinilla ladattujen helmien sietokyvyn HCC:n CHE:lle PRECISION V:n kaltaisen protokollan mukaisesti osana yksihaaraista vaihetta. II tutkimus.