Quimioembolização de Carcinomas Hepatocelulares Não Sujeitos a Cuidados Interventivos por Beads Carregados com Idarubicina - IDASPHERE II (IDASPHERE II)

Os produtos mais utilizados na EAP são doxorrubicina (36%), cisplatina (31%) e epirrubicina (12%). Mas até recentemente, não havia razões óbvias para usar um produto em detrimento de outro. De fato, a quimioterapia sistêmica é considerada ineficaz no CHC [carcinoma hepatocelular], o que não permite qualquer argumento a favor do produto. Além disso, 2 ensaios randomizados comparando as moléculas (doxorrubicina vs. epirrubicina) mostraram-se negativos em termos de sobrevida.

A citotoxicidade de diferentes agentes anticancerígenos em linhagens celulares de CHC foi comparada para selecionar o melhor candidato para CHE. Onze moléculas quimioterápicas foram testadas, incluindo aquelas mais frequentemente utilizadas na EQM. Entre eles, a idarrubicina (uma antraciclina) provou ser de longe o mais eficaz in vitro. A superioridade da idarrubicina (em oposição à doxorrubicina) foi observada especialmente na linhagem SNU-449, conhecida por sua resistência a vários agentes quimioterápicos. A melhor citotoxicidade da idarrubicina pode ser explicada por 2 mecanismos: 1) a idarrubicina tem melhor penetração intracelular do que as outras antraciclinas. Isso provavelmente se deve à sua lipofilia mais considerável, facilitando assim sua passagem pela membrana composta por uma dupla camada lipídica, 2) a idarrubicina é resistente ao sistema de resistência a múltiplas drogas (MDR). O mecanismo MDR, frequentemente observado no CHC, consiste em bombas de membrana que transportam a molécula para fora da célula. Essas duas particularidades poderiam explicar um acúmulo mais significativo de idarrubicina nas células do CHC e, portanto, melhor eficácia. É interessante notar que a idarrubicina administrada por via oral (5 mg/dia por 21 dias) mostrou-se menos tóxica e eficaz no CHC. Atualmente, a idarrubicina é usada para tratar a leucemia. O seu perfil de toxicidade (especialmente, hematológico e cardíaco) é conhecido.

Com base nisso, um estudo piloto foi conduzido para avaliar a tolerância e a eficácia do CHE à base de lipiodol usando uma dose de 10 mg de idarrubicina em 21 pacientes com CHC irressecável. Esses dados preliminares revelam que a CHE com idarrubicina é eficaz e menos tóxica.

A idarrubicina pode ser carregada em microesferas. Um estudo de fase I (IDASPHERE) foi conduzido em microesferas DC Beads® (300-500µm) carregadas com idarrubicina (dose aumentada de 5 para 25 mg). O DLT [toxicidade limitante da dose] e MTD [dose máxima tolerada] foram determinados em 21 pacientes usando um CRM. O MTD de idarrubicina foi avaliado em 10 mg. Em nosso estudo, os grânulos carregados de idarrubicina não deram origem a nenhum problema específico relacionado à toxicidade. A dose de 10 mg é compatível com o perfil de toxicidade conhecido da idarrubicina: a cardiotoxicidade cumulativa da doxorrubicina é observada a partir de 550 mg/m², enquanto a da idarrubicina é observada a partir de 93 mg/m². Existe, portanto, uma proporção de 5,9:1 entre suas toxicidades cumulativas. A dose mais utilizada (e também a mais fraca) para a ECH à base de doxorrubicina é de 50 mg. O equivalente da dose de idarrubicina seria então: 50 mg (doxorrubicina) / 5,9 (relação doxorrubicina/idarubicina) = aprox. 10 mg de idarrubicina.

Já foi demonstrado que a extração hepática de idarrubicina é melhor que a de doxorrubicina e daunorrubicina em modelo animal de sarcoma. Neste estudo, a AUC 0-48h e a AUC 0-72h foram 1,35 vezes maiores com a idarrubicina, comprovando que sua penetração intra-hepática foi 35% maior.

O estudo randomizado de fase II PRECISION V comparou a CHE convencional (cCHE) com a CHE por esferas de doxorrubicina (DC Bead®) em pacientes com CHC. Atualmente, é o maior estudo randomizado sobre CHE publicado. Os dados do PRECISION V podem, portanto, ser usados ​​para comparar os outros estudos em termos de eficácia e tolerância.

Para continuar nosso estudo preliminar e o estudo IDASPHERE de fase I, os investigadores desejam avaliar a eficácia e confirmar a tolerância dos grânulos carregados com idarrubicina para o CHE do CHC de acordo com um protocolo semelhante ao PRECISION V, como parte de uma fase de braço único II estudo.