Chemoembolisation von hepatozellulären Karzinomen, die keiner interventionellen Behandlung unterliegen, durch Idarubicin-beladene Kügelchen – IDASPHERE II (IDASPHERE II)

Die am häufigsten verwendeten Produkte bei CHE sind Doxorubicin (36 %), Cisplatin (31 %) und Epirubicin (12 %). Aber bis vor kurzem gab es keine offensichtlichen Gründe, ein Produkt einem anderen vorzuziehen. Tatsächlich gilt eine systemische Chemotherapie beim HCC [hepatozelluläres Karzinom] als unwirksam, was kein Argument für das Produkt zulässt. Darüber hinaus erwiesen sich 2 randomisierte Studien, in denen die Moleküle (Doxorubicin vs. Epirubicin) verglichen wurden, als negativ in Bezug auf das Überleben.

Die Zytotoxizität verschiedener Antikrebsmittel auf HCC-Zelllinien wurde verglichen, um den besten Kandidaten für CHE auszuwählen. Elf Chemotherapeutika wurden getestet, einschließlich derjenigen, die häufiger bei CHE verwendet werden. Darunter erwies sich Idarubicin (ein Anthracyclin) als in vitro mit Abstand am wirksamsten. Die Überlegenheit von Idarubicin (im Gegensatz zu Doxorubicin) wurde insbesondere bei der SNU-449-Linie festgestellt, die für ihre Resistenz gegen mehrere Chemotherapeutika bekannt ist. Die beste Zytotoxizität von Idarubicin lässt sich durch 2 Mechanismen erklären: 1) Idarubicin hat eine bessere intrazelluläre Penetration als die anderen Anthracycline. Dies liegt wahrscheinlich an seiner ausgeprägteren Lipophilie, die somit seine Passage durch die aus einer doppelten Lipidschicht bestehende Membran erleichtert, 2) Idarubicin ist resistent gegen das Multidrug-Resistance-System (MDR). Der MDR-Mechanismus, der häufig bei HCC festgestellt wird, besteht aus Membranpumpen, die das Molekül aus der Zelle heraus transportieren. Diese beiden Besonderheiten könnten eine stärkere Akkumulation von Idarubicin in den HCC-Zellen und damit eine bessere Wirksamkeit erklären. Es ist interessant festzustellen, dass oral verabreichtes Idarubicin (5 mg/Tag für 21 Tage) sich als weniger toxisch erwiesen hat und bei HCC wirksam ist. Derzeit wird Idarubicin zur Behandlung von Leukämie eingesetzt. Sein Toxizitätsprofil (insbesondere hämatologisches und kardiales) ist bekannt.

Aus diesen Gründen wurde eine Pilotstudie durchgeführt, um die Verträglichkeit und Wirksamkeit von Lipiodol-basiertem CHE unter Verwendung einer 10-mg-Dosis Idarubicin bei 21 Patienten mit inoperablem HCC zu bewerten. Diese vorläufigen Daten zeigen, dass CHE mit Idarubicin wirksam und weniger toxisch ist.

Idarubicin kann in Mikroperlen geladen werden. Eine Phase-I-Studie (IDASPHERE) wurde mit DC Beads®-Mikroperlen (300-500 µm) durchgeführt, die mit Idarubicin beladen waren (Dosis von 5 auf 25 mg erhöht). Die DLT [dosisbegrenzende Toxizität] und MTD [maximal tolerierte Dosis] wurden bei 21 Patienten mit einem CRM bestimmt. Die MTD von Idarubicin wurde mit 10 mg bestimmt. In unserer Studie führten die mit Idarubicin beladenen Kügelchen zu keinem spezifischen toxizitätsbezogenen Problem. Die 10-mg-Dosis ist mit dem bekannten Toxizitätsprofil von Idarubicin kompatibel: Die kumulative Kardiotoxizität von Doxorubicin wird ab 550 mg/m² festgestellt, während die von Idarubicin ab 93 mg/m² festgestellt wird. Es besteht somit ein Verhältnis von 5,9:1 zwischen ihren kumulativen Toxizitäten. Die am häufigsten verwendete Dosis (und auch die schwächste) für das auf Doxorubicin basierende CHE beträgt 50 mg. Das Äquivalent der Idarubicin-Dosis wäre somit: 50 mg (Doxorubicin) / 5,9 (Doxorubicin/Idarubicin-Verhältnis) = ca. 10 mg Idarubicin.

Es wurde bereits gezeigt, dass die hepatische Extraktion von Idarubicin in einem Tier-Sarkom-Modell besser ist als die von Doxorubicin und Daunorubicin. In dieser Studie waren AUC 0-48h und AUC 0-72h mit Idarubicin 1,35-mal höher, was beweist, dass seine intrahepatische Penetration um 35 % höher war.

Die randomisierte Phase-II-Studie PRECISION V verglich herkömmliches CHE (cCHE) mit CHE durch Doxorubicin-Kügelchen (DC Bead®) bei Patienten mit HCC. Es ist derzeit die größte veröffentlichte randomisierte Studie zu CHE. Die Daten von PRECISION V können somit zum Vergleich der anderen Studien hinsichtlich Wirksamkeit und Verträglichkeit herangezogen werden.

Um unsere Vorstudie und die Phase-I-IDASPHERE-Studie fortzusetzen, möchten die Forscher daher die Wirksamkeit bewerten und die Verträglichkeit von Idarubicin-beladenen Kügelchen für das CHE von HCC gemäß einem ähnlichen Protokoll wie PRECISION V als Teil einer einarmigen Phase bestätigen II-Studium.