Chemoembolizace hepatocelulárních karcinomů, které nejsou předmětem intervenční péče pomocí perliček naplněných idarubicinem - IDASPHERE II (IDASPHERE II)

Nejčastěji používanými přípravky v CHE jsou doxorubicin (36 %), cisplatina (31 %) a epirubicin (12 %). Ale až donedávna neexistovaly žádné zjevné důvody, proč používat jeden produkt před druhým. Ve skutečnosti je systémová chemoterapie u HCC (hepatocelulárního karcinomu) považována za neúčinnou, což neumožňuje žádný argument ve prospěch přípravku. Navíc 2 randomizované studie porovnávající molekuly (doxorubicin vs. epirubicin) se ukázaly jako negativní z hlediska přežití.

Cytotoxicita různých protirakovinných látek na buněčných liniích HCC byla porovnána za účelem výběru nejlepšího kandidáta pro CHE. Bylo testováno 11 molekul chemoterapie, včetně těch, které se častěji používají u CHE. Mezi nimi se jako zdaleka nejúčinnější in vitro ukázal idarubicin (anthracyklin). Převaha idarubicinu (oproti doxorubicinu) byla zaznamenána zejména u řady SNU-449, která je známá svou rezistencí vůči několika chemoterapeutickým látkám. Nejlepší cytotoxicitu idarubicinu lze vysvětlit 2 mechanismy: 1) idarubicin má lepší intracelulární penetraci než ostatní antracykliny. Je to pravděpodobně způsobeno jeho výraznější lipofilií, která tak usnadňuje jeho průchod membránou tvořenou dvojitou lipidovou vrstvou, 2) idarubicin je odolný vůči systému multidrug resistance system (MDR). Mechanismus MDR, který je u HCC často zaznamenán, sestává z membránových pump transportujících molekulu mimo buňku. Tyto dvě zvláštnosti by mohly vysvětlit významnější akumulaci idarubicinu v buňkách HCC, a tedy lepší účinnost. Je zajímavé poznamenat, že perorálně podávaný idarubicin (5 mg/den po dobu 21 dnů) se ukázal jako méně toxický a je účinný u HCC. V současné době se idarubicin používá k léčbě leukémie. Jeho profil toxicity (zejména hematologický a kardiální) je znám.

Z těchto důvodů byla provedena pilotní studie s cílem posoudit toleranci a účinnost CHE na bázi lipiodolu s použitím 10 mg dávky idarubicinu u 21 pacientů s neresekabilním HCC. Tyto předběžné údaje ukazují, že CHE s idarubicinem je účinná a méně toxická.

Idarubicin může být naplněn v mikroperličkách. Studie fáze I (IDASPHERE) byla provedena na mikroperličkách DC Beads® (300-500 µm) naplněných idarubicinem (dávka zvýšena z 5 na 25 mg). DLT [dávku omezující toxicita] a MTD [maximální tolerovaná dávka] byly stanoveny u 21 pacientů používajících CRM. MTD idarubicinu byla stanovena na 10 mg. V naší studii perličky naplněné idarubicinem nezpůsobily žádný specifický problém související s toxicitou. Dávka 10 mg je kompatibilní se známým profilem toxicity idarubicinu: kumulativní kardiotoxicita doxorubicinu je zaznamenána od 550 mg/m2, zatímco u idarubicinu je zaznamenána od 93 mg/m2. Mezi jejich kumulativní toxicitou je tedy poměr 5,9:1. Nejčastěji používaná dávka (a také nejslabší) pro CHE na bázi doxorubicinu je 50 mg. Ekvivalent dávky idarubicinu by tedy byl: 50 mg (doxorubicin) / 5,9 (poměr doxorubicin/idarubicin) = přibl. 10 mg idarubicinu.

Již bylo prokázáno, že jaterní extrakce idarubicinu je lepší než extrakce doxorubicinu a daunorubicinu na zvířecím modelu sarkomu. V této studii byly AUC 0-48h a AUC 0-72h 1,35krát vyšší u idarubicinu, což dokazuje, že jeho intrahepatální penetrace byla o 35 % vyšší.

Randomizovaná studie fáze II PRECISION V porovnávala konvenční CHE (cCHE) s CHE pomocí doxorubicinových kuliček (DC Bead®) u pacientů s HCC. V současnosti jde o největší publikovanou randomizovanou studii o CHE. Údaje PRECISION V lze tedy použít k porovnání ostatních studií z hlediska účinnosti a tolerance.

Aby bylo možné pokračovat v naší předběžné studii a ve fázi I studie IDASPHERE, vědci chtějí zhodnotit účinnost a potvrdit toleranci perliček naplněných idarubicinem pro CHE HCC podle protokolu podobného PRECISION V, jako součást fáze s jedním ramenem Studium II.