Chemo-embolisatie van hepatocellulaire carcinomen die niet onderworpen zijn aan interventieve zorg door met idarubicine beladen bolletjes - IDASPHERE II (IDASPHERE II)

De meest gebruikte producten in CHE zijn doxorubicine (36%), cisplatine (31%) en epirubicine (12%). Maar tot voor kort waren er geen duidelijke redenen om het ene product boven het andere te gebruiken. In feite wordt systemische chemotherapie als ineffectief beschouwd bij HCC [hepatocellulair carcinoom], wat geen enkel argument ten gunste van het product toelaat. Bovendien bleken 2 gerandomiseerde studies die de moleculen vergeleken (doxorubicine vs. epirubicine) negatief te zijn in termen van overleving.

Cytotoxiciteit van verschillende antikankermiddelen op HCC-cellijnen is vergeleken om de beste kandidaat voor CHE te selecteren. Er zijn elf chemotherapiemoleculen getest, waaronder de moleculen die vaker bij CHE worden gebruikt. Van hen bleek idarubicine (een anthracycline) in vitro verreweg het meest effectief te zijn. De superioriteit van idarubicine (in tegenstelling tot doxorubicine) werd vooral opgemerkt op de SNU-449-lijn, die bekend staat om zijn resistentie tegen verschillende chemotherapiemiddelen. De beste cytotoxiciteit van idarubicine kan worden verklaard door 2 mechanismen: 1) idarubicine heeft een betere intracellulaire penetratie dan de andere anthracyclines. Dit is waarschijnlijk te wijten aan de grotere lipofilie, waardoor de doorgang door het membraan wordt vergemakkelijkt dat bestaat uit een dubbele lipidelaag, 2) idarubicine is resistent tegen het multidrugresistentiesysteem (MDR). Het MDR-mechanisme, dat vaak voorkomt in HCC, bestaat uit membraanpompen die het molecuul buiten de cel transporteren. Deze twee bijzonderheden zouden een grotere accumulatie van idarubicine in de HCC-cellen kunnen verklaren, en dus een betere werkzaamheid. Het is interessant op te merken dat oraal toegediend idarubicine (5 mg/dag gedurende 21 dagen) minder toxisch is gebleken en effectief is bij HCC. Momenteel wordt idarubicine gebruikt om leukemie te behandelen. Het toxiciteitsprofiel (vooral hematologisch en cardiaal) is bekend.

Om deze redenen is er een pilotstudie uitgevoerd om de tolerantie en werkzaamheid van op lipiodol gebaseerde CHE te beoordelen met een dosis van 10 mg idarubicine bij 21 patiënten met inoperabel HCC. Uit deze voorlopige gegevens blijkt dat CHE met idarubicine effectief en minder toxisch is.

Idarubicine kan in microbeads worden geladen. Er is een fase I-onderzoek (IDASPHERE) uitgevoerd op DC Beads®-microbeads (300-500 µm) geladen met idarubicine (dosis verhoogd van 5 naar 25 mg). Bij 21 patiënten zijn met behulp van een CRM de DLT [dose limiting toxiciteit] en MTD [maximaal getolereerde dosis] bepaald. De MTD van idarubicine werd vastgesteld op 10 mg. In onze studie gaven de met idarubicine beladen korrels geen aanleiding tot een specifiek toxiciteitsgerelateerd probleem. De dosis van 10 mg is compatibel met het bekende toxiciteitsprofiel van idarubicine: cumulatieve cardiotoxiciteit van doxorubicine wordt waargenomen vanaf 550 mg/m², terwijl die van idarubicine wordt waargenomen vanaf 93 mg/m². Er is dus een verhouding van 5,9:1 tussen hun cumulatieve toxiciteiten. De meest gebruikte dosis (en ook de zwakste) voor de op doxorubicine gebaseerde CHE is 50 mg. Het equivalent van de dosis idarubicine zou dus zijn: 50 mg (doxorubicine) / 5,9 (verhouding doxorubicine/idarubicine) = ca. 10 mg idarubicine.

Het is al aangetoond dat de hepatische extractie van idarubicine beter is dan die van doxorubicine en daunorubicine in een dierlijk sarcoommodel. In deze studie waren de AUC0-48u en de AUC0-72u 1,35 keer hoger met idarubicine, wat aantoont dat de intrahepatische penetratie 35% hoger was.

De gerandomiseerde fase II PRECISION V-studie vergeleek conventionele CHE (cCHE) met CHE door doxorubicinekorrels (DC Bead®) bij patiënten met HCC. Het is momenteel de grootste gerandomiseerde studie over CHE gepubliceerd. De PRECISION V-gegevens kunnen dus worden gebruikt om de andere onderzoeken te vergelijken op het gebied van werkzaamheid en tolerantie.

Om onze voorbereidende studie en de fase I IDASPHERE-studie voort te zetten, willen onderzoekers dus de werkzaamheid beoordelen en de tolerantie bevestigen van met idarubicine beladen korrels voor de CHE van HCC volgens een protocol vergelijkbaar met PRECISION V, als onderdeel van een eenarmige fase II studie.