Chemoembolizacja raków wątrobowokomórkowych niepodlegających opiece interwencyjnej za pomocą kulek wypełnionych idarubicyną - IDASPHERE II (IDASPHERE II)

Najczęściej stosowanymi produktami w CHE są doksorubicyna (36%), cisplatyna (31%) i epirubicyna (12%). Ale do niedawna nie było oczywistych powodów, aby używać jednego produktu zamiast drugiego. W rzeczywistości systemowa chemioterapia jest uważana za nieskuteczną w HCC [raku wątrobowokomórkowym], co nie pozwala na żaden argument przemawiający za produktem. Ponadto 2 randomizowane badania porównujące cząsteczki (doksorubicyna vs. epirubicyna) okazały się negatywne pod względem przeżycia.

Porównano cytotoksyczność różnych środków przeciwnowotworowych na liniach komórkowych HCC w celu wybrania najlepszego kandydata do CHE. Przetestowano jedenaście cząsteczek stosowanych w chemioterapii, w tym te częściej stosowane w CHE. Wśród nich zdecydowanie najskuteczniejsza in vitro okazała się idarubicyna (antracyklina). Wyższość idarubicyny (w przeciwieństwie do doksorubicyny) odnotowano zwłaszcza w linii SNU-449, która jest znana z oporności na kilka chemioterapeutyków. Najlepszą cytotoksyczność idarubicyny można wytłumaczyć 2 mechanizmami: 1) idarubicyna ma lepszą penetrację wewnątrzkomórkową niż inne antracykliny. Wynika to prawdopodobnie z jej większej lipofilności, co ułatwia jej przechodzenie przez błonę zbudowaną z podwójnej warstwy lipidowej, 2) idarubicyna jest oporna na system oporności wielolekowej (MDR). Mechanizm MDR, często obserwowany w HCC, składa się z pomp membranowych transportujących cząsteczkę na zewnątrz komórki. Te dwie cechy szczególne mogą wyjaśniać bardziej znaczącą akumulację idarubicyny w komórkach HCC, a tym samym lepszą skuteczność. Warto zauważyć, że idarubicyna podawana doustnie (5 mg/dobę przez 21 dni) okazała się mniej toksyczna i skuteczna w HCC. Obecnie idarubicyna jest stosowana w leczeniu białaczki. Znany jest profil jego toksyczności (zwłaszcza hematologicznej i sercowej).

Na tej podstawie przeprowadzono badanie pilotażowe w celu oceny tolerancji i skuteczności CHE na bazie lipiodolu z zastosowaniem dawki 10 mg idarubicyny u 21 pacjentów z nieoperacyjnym HCC. Te wstępne dane pokazują, że CHE z idarubicyną jest skuteczny i mniej toksyczny.

Idarubicyna może być umieszczana w mikrokulkach. Przeprowadzono badanie fazy I (IDASPHERE) na mikrokulkach DC Beads® (300-500µm) obciążonych idarubicyną (dawka zwiększona z 5 do 25 mg). DLT [toksyczność ograniczająca dawkę] i MTD [maksymalna tolerowana dawka] zostały określone u 21 pacjentów za pomocą CRM. MTD idarubicyny oceniono na 10 mg. W naszym badaniu kulki obciążone idarubicyną nie powodowały żadnego konkretnego problemu związanego z toksycznością. Dawka 10 mg jest zgodna ze znanym profilem toksyczności idarubicyny: skumulowana kardiotoksyczność doksorubicyny jest obserwowana od dawki 550 mg/m2 pc., natomiast idarubicyny od 93 mg/m2 pc. Stosunek ich skumulowanej toksyczności wynosi zatem 5,9:1. Najczęściej stosowaną dawką (a zarazem najsłabszą) CHE na bazie doksorubicyny jest 50 mg. Odpowiednik dawki idarubicyny wynosiłby zatem: 50 mg (doksorubicyna) / 5,9 (stosunek doksorubicyna/idarubicyna) = ok. 10 mg idarubicyny.

Wykazano już, że wątrobowa ekstrakcja idarubicyny jest lepsza niż ekstrakcja doksorubicyny i daunorubicyny w zwierzęcym modelu mięsaka. W tym badaniu AUC 0-48h i AUC 0-72h były 1,35 razy większe w przypadku idarubicyny, co dowodzi, że jej penetracja do wątroby była o 35% większa.

Randomizowane badanie fazy II PRECISION V porównywało konwencjonalną CHE (cCHE) z CHE przez kulki doksorubicyny (DC Bead®) u pacjentów z HCC. Jest to obecnie największe opublikowane randomizowane badanie dotyczące CHE. Dane PRECISION V można zatem wykorzystać do porównania innych badań pod względem skuteczności i tolerancji.

Aby kontynuować nasze wstępne badanie i badanie fazy I IDASPHERE, badacze chcą ocenić w ten sposób skuteczność i potwierdzić tolerancję perełek wypełnionych idarubicyną na CHE HCC zgodnie z protokołem podobnym do PRECISION V, jako część fazy jednoramiennej II studia.