Chemioembolizzazione di carcinomi epatocellulari non soggetti a cure interventive mediante microsfere caricate con idarubicina - IDASPHERE II (IDASPHERE II)

I prodotti più frequentemente utilizzati nell'CHE sono la doxorubicina (36%), il cisplatino (31%) e l'epirubicina (12%). Ma fino a poco tempo fa non c'erano ovvi motivi per utilizzare un prodotto piuttosto che un altro. Infatti, la chemioterapia sistemica è considerata inefficace nell'HCC [carcinoma epatocellulare], il che non consente alcuna argomentazione a favore del prodotto. Inoltre, 2 studi randomizzati che hanno confrontato le molecole (doxorubicina vs. epirubicina) si sono rivelati negativi in ​​termini di sopravvivenza.

La citotossicità di diversi agenti antitumorali su linee cellulari HCC è stata confrontata al fine di selezionare il miglior candidato per CHE. Sono state testate undici molecole chemioterapiche, comprese quelle utilizzate più frequentemente nell'CHE. Tra questi, l'idarubicina (un'antraciclina) si è dimostrata di gran lunga la più efficace in vitro. La superiorità dell'idarubicina (rispetto alla doxorubicina) è stata notata soprattutto sulla linea SNU-449, nota per la sua resistenza a diversi agenti chemioterapici. La migliore citotossicità dell'idarubicina può essere spiegata da 2 meccanismi: 1) l'idarubicina ha una migliore penetrazione intracellulare rispetto alle altre antracicline. Ciò è probabilmente dovuto alla sua lipofilia più consistente, facilitando così il suo passaggio attraverso la membrana costituita da un doppio strato lipidico, 2) l'idarubicina è resistente al sistema di multiresistenza ai farmaci (MDR). Il meccanismo MDR, spesso osservato nell'HCC, consiste in pompe a membrana che trasportano la molecola all'esterno della cellula. Queste due particolarità potrebbero spiegare un accumulo più significativo di idarubicina nelle cellule HCC, e quindi una migliore efficacia. È interessante notare che l'idarubicina somministrata per via orale (5 mg/die per 21 giorni) si è dimostrata meno tossica ed efficace nell'HCC. Attualmente, l'idarubicina è usata per trattare la leucemia. Il suo profilo di tossicità (in particolare, ematologico e cardiaco) è noto.

Per questi motivi, è stato condotto uno studio pilota per valutare la tolleranza e l'efficacia dell'CHE a base di lipiodol utilizzando una dose di 10 mg di idarubicina in 21 pazienti con HCC non resecabile. Questi dati preliminari rivelano che il CHE con idarubicina è efficace e meno tossico.

L'idarubicina può essere caricata in microsfere. È stato condotto uno studio di fase I (IDASPHERE) su microsfere DC Beads® (300-500µm) caricate con idarubicina (dose aumentata da 5 a 25 mg). La DLT [tossicità dose-limitante] e la MTD [dose massima tollerata] sono state determinate in 21 pazienti utilizzando un CRM. La MTD di idarubicina è stata valutata a 10 mg. Nel nostro studio, le sfere caricate con idarubicina non hanno dato origine a specifici problemi di tossicità. La dose di 10 mg è compatibile con il noto profilo di tossicità dell'idarubicina: la cardiotossicità cumulativa della doxorubicina si nota a partire da 550 mg/m², mentre quella dell'idarubicina si nota a partire da 93 mg/m². Esiste quindi un rapporto di 5,9:1 tra le loro tossicità cumulative. La dose più frequentemente utilizzata (e anche la più debole) per l'CHES a base di doxorubicina è di 50 mg. L'equivalente della dose di idarubicina sarebbe quindi: 50 mg (doxorubicina) / 5,9 (rapporto doxorubicina/idarubicina) = ca. 10 mg di idarubicina.

È già stato dimostrato che l'estrazione epatica di idarubicina è migliore di quella di doxorubicina e daunorubicina in un modello animale di sarcoma. In questo studio, l'AUC 0-48h e l'AUC 0-72h erano 1,35 volte superiori con idarubicina, dimostrando che la sua penetrazione intraepatica era superiore del 35%.

Lo studio di fase II PRECISION V randomizzato ha confrontato CHE convenzionale (cCHE) con CHE mediante microsfere di doxorubicina (DC Bead®) in pazienti con HCC. Attualmente è il più grande studio randomizzato pubblicato su CHE. I dati PRECISION V possono quindi essere utilizzati per confrontare gli altri studi in termini di efficacia e tolleranza.

Per continuare il nostro studio preliminare e lo studio di fase I IDASPHERE, i ricercatori desiderano valutare quindi l'efficacia e confermare la tolleranza delle sfere caricate con idarubicina per il CHE dell'HCC secondo un protocollo simile a PRECISION V, come parte di una fase a braccio singolo II studio.