Kemoembolisering af hepatocellulære karcinomer, der ikke er genstand for interventiv pleje af Idarubicin-fyldte perler - IDASPHERE II (IDASPHERE II)

De hyppigst anvendte produkter i CHE er doxorubicin (36%), cisplatin (31%) og epirubicin (12%). Men indtil for nylig var der ingen åbenlyse grunde til at bruge et produkt frem for et andet. Faktisk anses systemisk kemoterapi for at være ineffektiv ved HCC [hepatocellulært karcinom], hvilket ikke tillader nogen argumenter til fordel for produktet. Desuden viste 2 randomiserede forsøg, der sammenlignede molekylerne (doxorubicin vs. epirubicin), at være negative med hensyn til overlevelse.

Cytotoksicitet af forskellige anticancermidler på HCC-cellelinjer er blevet sammenlignet for at udvælge den bedste kandidat til CHE. Elleve kemoterapimolekyler er blevet testet, inklusive dem, der hyppigere anvendes i CHE. Blandt dem viste idarubicin (en antracyklin) sig at være den absolut mest effektive in vitro. Idarubicins overlegenhed (i modsætning til doxorubicin) blev bemærket især på SNU-449-linjen, som er kendt for sin resistens over for flere kemoterapimidler. Den bedste cytotoksicitet af idarubicin kan forklares med 2 mekanismer: 1) idarubicin har en bedre intracellulær penetration end de andre antracykliner. Dette skyldes sandsynligvis dens mere betydelige lipofili, hvilket letter dens passage gennem membranen, der består af et dobbelt lipidlag, 2) idarubicin er resistent over for multilægemiddelresistenssystemet (MDR). MDR-mekanismen, som ofte bemærkes i HCC, består af membranpumper, der transporterer molekylet uden for cellen. Disse to særlige forhold kunne forklare en mere signifikant akkumulering af idarubicin i HCC-cellerne og dermed bedre effektivitet. Det er interessant at bemærke, at oralt administreret idarubicin (5 mg/dag i 21 dage) har vist sig at være mindre giftigt og er effektivt ved HCC. I øjeblikket bruges idarubicin til behandling af leukæmi. Dens toksicitetsprofil (især hæmatologisk og hjertesygdom) er kendt.

På disse grunde er der udført et pilotstudie for at vurdere tolerancen og effektiviteten af ​​lipiodol-baseret CHE med en dosis på 10 mg idarubicin hos 21 patienter med uoperabelt HCC. Disse foreløbige data viser, at CHE med idarubicin er effektivt og mindre giftigt.

Idarubicin kan fyldes i mikroperler. Et fase I-studie (IDASPHERE) er blevet udført på DC Beads® mikroperler (300-500 µm) fyldt med idarubicin (dosis øget fra 5 til 25 mg). DLT [dosisbegrænsende toksicitet] og MTD [maksimal tolereret dosis] er blevet bestemt hos 21 patienter ved hjælp af en CRM. MTD af idarubicin blev vurderet til 10 mg. I vores undersøgelse gav de idarubicinfyldte perler ikke anledning til noget specifikt toksicitetsrelateret problem. Dosis på 10 mg er kompatibel med den kendte toksicitetsprofil for idarubicin: kumulativ kardiotoksicitet af doxorubicin er noteret fra 550 mg/m², hvorimod den for idarubicin er noteret fra 93 mg/m². Der er således et forhold på 5,9:1 mellem deres kumulative toksiciteter. Den hyppigst anvendte dosis (og også den svageste) til den doxorubicin-baserede CHE er 50 mg. Ækvivalenten af ​​idarubicindosis ville således være: 50 mg (doxorubicin) / 5,9 (doxorubicin/idarubicin ratio) = ca. 10 mg idarubicin.

Det er allerede blevet påvist, at leverekstraktion af idarubicin er bedre end doxorubicin og daunorubicin i en dyresarkommodel. I denne undersøgelse var AUC 0-48h og AUC 0-72h 1,35 gange højere med idarubicin, hvilket beviser, at dets intrahepatiske penetration var 35% højere.

Det randomiserede fase II PRECISION V-studie sammenlignede konventionel CHE (cCHE) med CHE ved hjælp af doxorubicin-perler (DC Bead®) hos patienter med HCC. Det er i øjeblikket det største randomiserede forsøg på CHE, der er offentliggjort. PRECISION V-dataene kan således bruges til at sammenligne de andre undersøgelser med hensyn til effektivitet og tolerance.

For at fortsætte vores foreløbige undersøgelse og fase I IDASPHERE-studiet, ønsker efterforskere at vurdere effektiviteten og bekræfte tolerancen af ​​idarubicin-fyldte perler for CHE af HCC i henhold til en protokol svarende til PRECISION V, som en del af en enkeltarmsfase II undersøgelse.