Selektiv hemmer av kjernefysisk eksport (SINE) Selinexor (KPT-330) hos pasienter med myelodysplastiske syndromer

Inklusjonskriterier:

• Skriftlig informert samtykke i samsvar med føderale, lokale og institusjonelle retningslinjer
• Alder ≥18 år
• Pasienter med myelodysplastiske syndromer som er refraktære (primær eller ervervet resistens) mot hypometylerende midler (decitabin eller 5-azacytidin). Minst 4 1-måneders sykluser med tidligere decitabin eller SGI-110 ELLER 6 1-måneders sykluser med 5-azacytidin (IV, subkutan eller oral er nødvendig med mindre pasienten har progressiv sykdom før det nødvendige antall sykluser er fullført.
• Histologisk bekreftet diagnose av myelodysplastisk syndrom, som oppfyller kriteriene for enhver subtype i FAB- eller WHO-klassifiseringssystemene med en hvilken som helst IPSS-score.
• Pasienter med MDS som får tilbakefall etter allogen stamcelletransplantasjon er kvalifisert hvis de mottok standarddose decitabin eller 5-azacytidin før eller etter stamcelletransplantasjon som definert i inklusjonskriterier 3.
• Hvis pasienten har gjennomgått tidligere allogen stamcelletransplantasjon, må de være mer enn 100 dager etter transplantasjonen og ha ≤ grad 2 graft-versus-host-sykdom
• Det er ingen øvre grense for antall tidligere behandlinger forutsatt at alle inklusjons-/eksklusjonskriterier er oppfylt.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus på 0-2
• Pasienter som får erytropoietin (darbepoetin, epoetin alfa) må ha en stabil dose og med stabilt transfusjonsbehov eller hemoglobinnivå i de 8 ukene før studiestart.
• Tilstrekkelig leverfunksjon innen 21 dager før C1D1: total bilirubin <2 ganger øvre normalgrense (ULN), asparat aminotransferase (AST) <2,5 ganger ULN og alaninaminotransferase (ALT) <2,5 ganger ULN.
• Tilstrekkelig nyrefunksjon innen 21 dager før C1D1: estimert kreatininclearance på ≥ 30 ml/min, beregnet ved hjelp av formelen til Cockcroft og Gault.
• Kvinnelige pasienter i fertil alder må godta å bruke doble prevensjonsmetoder og ha en negativ serumgraviditetstest ved screening, og mannlige pasienter må bruke en effektiv barrieremetode for prevensjon dersom de er seksuelt aktive med en kvinne i fertil alder. Akseptable prevensjonsmetoder er kondomer med prevensjonsskum, orale, implanterbare eller injiserbare prevensjonsmidler, prevensjonsplaster, intrauterin enhet, diafragma med sæddrepende gel, eller en seksuell partner som er kirurgisk sterilisert eller postmenopausal. For både mannlige og kvinnelige pasienter må effektive prevensjonsmetoder brukes gjennom hele studien og i tre måneder etter siste dose.

Ekskluderingskriterier:

• Pasienter som er gravide eller ammende;
• Kjemoterapi eller immunterapi eller annen kreftbehandling ≤3 uker før syklus 1 dag 1. Hydroxyurea kan fortsettes til 72 timer før første dose og minst 24 timer før baseline benmargsaspirasjon utføres;
• større operasjon innen fire uker før dag 1;
• Ustabil kardiovaskulær funksjon definert som symptomatisk iskemi, ukontrollerte klinisk signifikante ledningsavvik (dvs.: ventrikulær takykardi på antiarytmika er ekskludert og 1. grads AV-blokk eller asymptomatisk LAFB/RBBB vil ikke bli ekskludert), kongestiv hjertesvikt (CHF) av NYHA klasse ≥3, eller hjerteinfarkt (MI) innen 3 måneder;
• Ukontrollert aktiv infeksjon som krever systemiske antibiotika, antivirale midler eller soppdrepende midler innen en uke før første dose; Profylaktiske antimikrobielle midler er tillatt.
• Kjent for å være HIV-seropositiv;
• Kjent aktiv hepatitt A, B eller C infeksjon; eller kjent for å være positiv for HCV RNA eller HBsAg (HBV overflateantigen);
• Pasienter med en annen aktiv malignitet. Asymptomatiske steder for sykdom anses ikke som aktive. Behandlede eller ubehandlede sykdommer kan anses som inaktive hvis de er stabile i minst 2 måneder og ikke forventes å kreve behandling på 4 måneder.
• Pasienter med betydelig syke eller blokkerte mage-tarmkanalen eller ukontrollerte oppkast eller diaré.
• Grad ≥2 perifer nevropati ved baseline (innen 21 dager før syklus 1 dag 1).
• Anamnese med anfall, bevegelsesforstyrrelser eller cerebrovaskulær ulykke i løpet av de siste 1 årene før syklus 1 dag 1.
• Pasienter med makuladegenerasjon med markert nedsatt synsskarphet, pasienter med markert nedsatt synsstyrke (ingen spesifikk etiologi) eller ukontrollert glaukom.
• Pasienter som er betydelig under sin ideelle kroppsvekt (BMI < 17).
• Alvorlige psykiatriske eller medisinske tilstander som kan forstyrre behandlingen.