Selektiv hæmmer af nuklear eksport (SINE) Selinexor (KPT-330) hos patienter med myelodysplastiske syndromer

Inklusionskriterier:

• Skriftligt informeret samtykke i overensstemmelse med føderale, lokale og institutionelle retningslinjer
• Alder ≥18 år
• Patienter med myelodysplastiske syndromer, der er refraktære (primær eller erhvervet resistens) over for hypomethylerende midler (decitabin eller 5-azacytidin). Mindst 4 1-måneders cyklusser med tidligere decitabin eller SGI-110 ELLER 6 1-måneders cyklusser af 5-azacytidin (IV, subkutan eller oral er påkrævet, medmindre patienten har progressiv sygdom før fuldførelse af det nødvendige antal cyklusser.
• Histologisk bekræftet diagnose af et myelodysplastisk syndrom, der opfylder kriterierne for enhver undertype i FAB- eller WHO-klassifikationssystemerne med enhver IPSS-score.
• Patienter med MDS, som får tilbagefald efter allogen stamcelletransplantation, er kvalificerede, hvis de modtog standarddosis decitabin eller 5-azacytidin før eller efter stamcelletransplantation som defineret i inklusionskriterier 3.
• Hvis patienten tidligere har gennemgået allogen stamcelletransplantation, skal de være mere end 100 dage efter transplantationen og have ≤ grad 2 graft-versus-host-sygdom
• Der er ingen øvre grænse for antallet af tidligere behandlinger, forudsat at alle inklusions-/udelukkelseskriterier er opfyldt.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Status på 0-2
• Patienter, der får erythropoietin (darbepoetin, epoetin alfa), skal have en stabil dosis og med stabilt transfusionsbehov eller hæmoglobinniveau i de 8 uger før studiestart.
• Tilstrækkelig leverfunktion inden for 21 dage før C1D1: total bilirubin <2 gange den øvre grænse for normal (ULN), asparat aminotransferase (AST) <2,5 gange ULN og alanin aminotransferase (ALT) <2,5 gange ULN.
• Tilstrækkelig nyrefunktion inden for 21 dage før C1D1: estimeret kreatininclearance på ≥ 30 ml/min, beregnet ved hjælp af formlen for Cockcroft og Gault.
• Kvindelige patienter i den fødedygtige alder skal acceptere at bruge dobbelte præventionsmetoder og have en negativ serumgraviditetstest ved screening, og mandlige patienter skal bruge en effektiv barrierepræventionsmetode, hvis de er seksuelt aktive med en kvinde i den fødedygtige alder. Acceptable præventionsmetoder er kondomer med præventionsskum, orale, implanterbare eller injicerbare præventionsmidler, præventionsplaster, intrauterin enhed, mellemgulv med sæddræbende gel eller en seksuel partner, der er kirurgisk steriliseret eller postmenopausal. For både mandlige og kvindelige patienter skal effektive præventionsmetoder anvendes under hele undersøgelsen og i tre måneder efter den sidste dosis.

Ekskluderingskriterier:

• Patienter, der er gravide eller ammende;
• Kemoterapi eller immunterapi eller enhver anden kræftbehandling ≤3 uger før cyklus 1 dag 1. Hydroxyurea kan fortsættes indtil 72 timer før første dosis og mindst 24 timer før baseline knoglemarvsaspiration udføres;
• Større operation inden for fire uger før dag 1;
• Ustabil kardiovaskulær funktion defineret som symptomatisk iskæmi, ukontrollerede klinisk signifikante overledningsabnormaliteter (dvs.: ventrikulær takykardi på antiarytmika er udelukket, og 1. grads AV-blok eller asymptomatisk LAFB/RBBB vil ikke blive udelukket), kongestiv hjertesvigt (CHF) af NYHA klasse ≥3, eller myokardieinfarkt (MI) inden for 3 måneder;
• Ukontrolleret aktiv infektion, der kræver systemiske antibiotika, antivirale midler eller antifungale midler inden for en uge før første dosis; Profylaktiske antimikrobielle midler er tilladt.
• Kendt for at være HIV-seropositiv;
• Kendt aktiv hepatitis A-, B- eller C-infektion; eller kendt for at være positiv for HCV RNA eller HBsAg (HBV overfladeantigen);
• Patienter med en anden aktiv malignitet. Asymptomatiske sygdomssteder anses ikke for at være aktive. Behandlede eller ubehandlede sygdomssteder kan betragtes som inaktive, hvis de er stabile i mindst 2 måneder og ikke forventes at kræve behandling i 4 måneder.
• Patienter med betydeligt syge eller blokerede mave-tarmkanalen eller ukontrolleret opkastning eller diarré.
• Grad ≥2 perifer neuropati ved baseline (inden for 21 dage før cyklus 1 dag 1).
• Anamnese med anfald, bevægelsesforstyrrelser eller cerebrovaskulær ulykke inden for de seneste 1 år før cyklus 1 dag 1.
• Patienter med makuladegeneration med markant nedsat synsstyrke, patienter med markant nedsat synsstyrke (ingen specifik ætiologi) eller ukontrolleret glaukom.
• Patienter, der er væsentligt under deres ideelle kropsvægt (BMI < 17).
• Alvorlige psykiatriske eller medicinske tilstande, der kan forstyrre behandlingen.