Selectieve remmer van nucleaire export (SINE) Selinexor (KPT-330) bij patiënten met myelodysplastisch syndroom

Inclusiecriteria:

• Schriftelijke geïnformeerde toestemming in overeenstemming met federale, lokale en institutionele richtlijnen
• Leeftijd ≥18 jaar
• Patiënten met myelodysplastische syndromen die refractair zijn (primaire of verworven resistentie) voor hypomethylerende middelen (decitabine of 5-azacytidine). Ten minste 4 cycli van 1 maand met eerdere decitabine of SGI-110 OF 6 cycli van 1 maand met 5-azacytidine (IV, subcutaan of oraal is vereist, tenzij de patiënt progressieve ziekte heeft voordat het vereiste aantal cycli is voltooid).
• Histologisch bevestigde diagnose van een myelodysplastisch syndroom, die voldoet aan de criteria voor elk subtype in de FAB- of WHO-classificatiesystemen met elke IPSS-score.
• Patiënten met MDS die hervallen na een allogene stamceltransplantatie komen in aanmerking als ze de standaarddosis decitabine of 5-azacytidine kregen voorafgaand aan of na stamceltransplantatie zoals gedefinieerd in inclusiecriteria 3.
• Als de patiënt eerder een allogene stamceltransplantatie heeft ondergaan, moet deze meer dan 100 dagen na de transplantatie zijn en ≤ graad 2 graft-versus-host-ziekte hebben
• Er is geen bovengrens voor het aantal eerdere behandelingen, mits aan alle inclusie-/exclusiecriteria wordt voldaan.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Prestatiestatus van 0-2
• Patiënten die erytropoëtine (darbepoëtine, epoëtine alfa) krijgen, moeten een stabiele dosis hebben en een stabiele transfusiebehoefte of hemoglobinegehalte hebben gedurende de 8 weken voorafgaand aan deelname aan het onderzoek.
• Adequate leverfunctie binnen 21 dagen voorafgaand aan C1D1: totaal bilirubine <2 keer de bovengrens van normaal (ULN), asparaaataminotransferase (AST) <2,5 keer ULN en alanineaminotransferase (ALAT) <2,5 keer ULN.
• Adequate nierfunctie binnen 21 dagen voorafgaand aan C1D1: geschatte creatinineklaring van ≥ 30 ml/min, berekend met behulp van de formule van Cockcroft en Gault.
• Vrouwelijke patiënten die zwanger kunnen worden, moeten akkoord gaan met het gebruik van dubbele anticonceptiemethoden en een negatieve serumzwangerschapstest hebben bij de screening, en mannelijke patiënten moeten een effectieve barrièremethode van anticonceptie gebruiken als ze seksueel actief zijn met een vrouw die zwanger kan worden. Aanvaardbare anticonceptiemethoden zijn condooms met anticonceptieschuim, orale, implanteerbare of injecteerbare anticonceptiva, anticonceptiepleisters, spiraaltjes, pessarium met zaaddodende gel of een seksuele partner die chirurgisch is gesteriliseerd of postmenopauzaal is. Voor zowel mannelijke als vrouwelijke patiënten moeten tijdens het onderzoek en gedurende drie maanden na de laatste dosis effectieve anticonceptiemethoden worden gebruikt.

Uitsluitingscriteria:

• Patiënten die zwanger zijn of borstvoeding geven;
• Chemotherapie of immunotherapie of een andere behandeling tegen kanker ≤3 weken voorafgaand aan cyclus 1 dag 1. Hydroxyurea kan worden voortgezet tot 72 uur voorafgaand aan de eerste dosis en ten minste 24 uur voordat de basislijn beenmergaspiratie wordt uitgevoerd;
• Grote operatie binnen vier weken voor dag 1;
• Onstabiele cardiovasculaire functie gedefinieerd als symptomatische ischemie, ongecontroleerde klinisch significante geleidingsafwijkingen (dwz: ventriculaire tachycardie bij antiaritmica is uitgesloten en 1e graads AV-blok of asymptomatisch LAFB/RBBB is niet uitgesloten), congestief hartfalen (CHF) van NYHA-klasse ≥3, of myocardinfarct (MI) binnen 3 maanden;
• Ongecontroleerde actieve infectie waarvoor systemische antibiotica, antivirale middelen of antischimmelmiddelen nodig zijn binnen een week voorafgaand aan de eerste dosis; Profylactische antimicrobiële middelen zijn toegestaan.
• Bekend als HIV-seropositief;
• Bekende actieve infectie met hepatitis A, B of C; of waarvan bekend is dat ze positief zijn voor HCV-RNA of HBsAg (HBV-oppervlakteantigeen);
• Patiënten met een andere actieve maligniteit. Asymptomatische ziekteplaatsen worden niet als actief beschouwd. Behandelde of onbehandelde ziekteplaatsen kunnen als inactief worden beschouwd als ze gedurende ten minste 2 maanden stabiel zijn en gedurende 4 maanden naar verwachting geen behandeling nodig hebben.
• Patiënten met een aanzienlijk ziek of verstopt maagdarmkanaal of ongecontroleerd braken of diarree.
• Graad ≥2 perifere neuropathie bij baseline (binnen 21 dagen voorafgaand aan cyclus 1 dag 1).
• Voorgeschiedenis van epileptische aanvallen, bewegingsstoornissen of cerebrovasculair accident in de afgelopen 1 jaar voorafgaand aan cyclus 1 dag 1.
• Patiënten met maculaire degeneratie met een duidelijk verminderde gezichtsscherpte, patiënten met een duidelijk verminderde gezichtsscherpte (geen specifieke etiologie) of ongecontroleerd glaucoom.
• Patiënten die significant onder hun ideale lichaamsgewicht zitten (BMI < 17).
• Ernstige psychiatrische of medische aandoeningen die de behandeling kunnen verstoren.