Selektiv hämmare av nukleär export (SINE) Selinexor (KPT-330) hos patienter med myelodysplastiska syndrom

Inklusionskriterier:

• Skriftligt informerat samtycke i enlighet med federala, lokala och institutionella riktlinjer
• Ålder ≥18 år
• Patienter med myelodysplastiska syndrom som är refraktära (primär eller förvärvad resistens) mot hypometylerande medel (decitabin eller 5-azacytidin). Minst 4 1-månaders cykler av tidigare decitabin eller SGI-110 ELLER 6 1-månaders cykler av 5-azacytidin (IV, subkutan eller oral krävs om inte patienten har progressiv sjukdom innan det erforderliga antalet cykler har slutförts.
• Histologiskt bekräftad diagnos av ett myelodysplastiskt syndrom, som uppfyller kriterierna för alla undertyper i FAB- eller WHO-klassificeringssystemen med vilken IPSS-poäng som helst.
• Patienter med MDS som återfaller efter allogen stamcellstransplantation är berättigade om de fått standarddos decitabin eller 5-azacytidin före eller efter stamcellstransplantation enligt definitionen i inklusionskriterier 3.
• Om patienten tidigare har genomgått allogen stamcellstransplantation, måste de vara mer än 100 dagar efter transplantationen och ha ≤ grad 2 graft-versus-host-sjukdom
• Det finns ingen övre gräns för antalet tidigare behandlingar förutsatt att alla inklusions-/exkluderingskriterier är uppfyllda.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus på 0-2
• Patienter som får erytropoietin (darbepoetin, epoetin alfa) måste ha en stabil dos och med stabilt transfusionsbehov eller hemoglobinnivå under 8 veckor före studiestart.
• Adekvat leverfunktion inom 21 dagar före C1D1: totalt bilirubin <2 gånger den övre normalgränsen (ULN), asparat aminotransferas (ASAT) <2,5 gånger ULN och alaninaminotransferas (ALT) <2,5 gånger ULN.
• Adekvat njurfunktion inom 21 dagar före C1D1: uppskattat kreatininclearance på ≥ 30 ml/min, beräknat med formeln för Cockcroft och Gault.
• Kvinnliga fertila patienter måste gå med på att använda dubbla preventivmedel och ha ett negativt serumgraviditetstest vid screening, och manliga patienter måste använda en effektiv barriärmetod för preventivmedel om de är sexuellt aktiva med en kvinna i fertil ålder. Acceptabla preventivmetoder är kondomer med preventivt skum, orala, implanterbara eller injicerbara preventivmedel, p-plåster, intrauterin anordning, diafragma med spermiedödande gel eller en sexpartner som är kirurgiskt steriliserad eller postmenopausal. För både manliga och kvinnliga patienter måste effektiva preventivmetoder användas under hela studien och i tre månader efter den sista dosen.

Exklusions kriterier:

• Patienter som är gravida eller ammar;
• Kemoterapi eller immunterapi eller annan anticancerterapi ≤3 veckor före cykel 1 dag 1. Hydroxyurea kan fortsätta till 72 timmar före första dosen och minst 24 timmar innan benmärgsaspirationen vid baslinjen utförs;
• Stor operation inom fyra veckor före dag 1;
• Instabil kardiovaskulär funktion definierad som symptomatisk ischemi, okontrollerade kliniskt signifikanta överledningsavvikelser (dvs: ventrikulär takykardi på antiarytmika är utesluten och 1:a gradens AV-block eller asymtomatisk LAFB/RBBB kommer inte att uteslutas), kongestiv hjärtsvikt (CHF) av NYHA klass ≥3, eller hjärtinfarkt (MI) inom 3 månader;
• Okontrollerad aktiv infektion som kräver systemiska antibiotika, antivirala eller svampdödande medel inom en vecka före första dosen; Profylaktiska antimikrobiella medel är tillåtna.
• Känd för att vara HIV-seropositiv;
• Känd aktiv hepatit A-, B- eller C-infektion; eller känd för att vara positiv för HCV RNA eller HBsAg (HBV ytantigen);
• Patienter med annan aktiv malignitet. Asymptomatiska platser för sjukdom anses inte vara aktiva. Behandlade eller obehandlade sjukdomsställen kan anses inaktiva om de är stabila i minst 2 månader och inte förväntas kräva behandling under 4 månader.
• Patienter med signifikant sjuka eller blockerade mag-tarmkanalen eller okontrollerade kräkningar eller diarré.
• Grad ≥2 perifer neuropati vid baslinjen (inom 21 dagar före cykel 1 dag 1).
• Historik med anfall, rörelsestörningar eller cerebrovaskulär olycka under de senaste 1 åren före cykel 1 dag 1.
• Patienter med makuladegeneration med markant minskad synskärpa, patienter med markant nedsatt synskärpa (ingen specifik etiologi) eller okontrollerat glaukom.
• Patienter som ligger betydligt under sin ideala kroppsvikt (BMI < 17).
• Allvarliga psykiatriska eller medicinska tillstånd som kan störa behandlingen.