Oksidativt stress, lavgradig betennelse, vevsnedbrytning og biomarkører i cerebrospinalvæske av A-T

Ataxia telangiectasia (A-T) er en ødeleggende menneskelig recessiv lidelse preget av progressiv cerebellar ataksi, immunsvikt, kromosomal ustabilitet og kreftfølsomhet. For klinikere og forskere er den underliggende mekanismen og prosessen med nevrodegenerasjon som fører til tap av cerebellare nevroner og nevrologisk funksjon stort sett ukjent. I tillegg finnes det ingen surrogatmarkør for nevrologisk degenerasjon og sykdomsprogresjon.

Tre hovedfaktorer kan være ansvarlige for progresjon av nevrodegenerasjon:

1. A-T-pasienter viser forhøyede nivåer av reaktive oksygenarter (ROS) og redusert antioksidativ kapasitet. Det har blitt foreslått at ROS er ansvarlig for ødeleggelse av purkinjecellene i lillehjernen.
2. Pågående lavgradig betennelse på grunn av immunsvikt. Forhøyede serum interleukin-8 (IL-8) nivåer hos pasienter med A-T er postulert at systemisk betennelse kan bidra til sykdomsfenotypen. Hvordan betennelse og nevrodegenerasjon samhandler er imidlertid et spørsmål om pågående debatt.
3. Lave nivåer av veksthormoner (GH). Extracerebellar MR - lesjoner i A-T går sammen med mangel på GH-aksen, høye Ataxia-skårer og høy alder.

Målet med forslaget er å undersøke oksidativt stress, lavgradig inflammasjon, vevsnedbrytning og biomarkører i cerebrospinalvæske (CSF), en væske som er i direkte kontakt med sentralnervesystemet (CNS), hos A-T-pasienter.

• Å analysere funksjonelt genuttrykk av oksidativt stress og lavgradig inflammasjon ved hjelp av revers transkriptase-polymerasekjedereaksjon (RT-PCR) og cytometrisk perlearray.
• For å karakterisere endringene i proteinuttrykk relatert til A-T, en LC/MS-basert kvantitativ proteomisk analyse av CSF fra kontroll- og A-T-pasienter
• For å sammenligne endringer i proteinekspresjonsnivåer i CSF med MR-funn i forskjellige aldersgrupper av klassisk A-T.
• For å bestemme kandidatproteiner hvis relative ekspresjonsnivåer kan brukes som surrogatmarkør for sykdomsprogresjon?
• Å etablere et analysesystem på basis av multipleks ELISA-teknikk for å evaluere potensielle kandidater/surrogatmarkører for sykdomsprogresjon i en større kohort av pasienter.