Oxidativer Stress, leichte Entzündung, Gewebeabbau und Biomarker in der Zerebrospinalflüssigkeit von A-T

Ataxia telangiectasia (A-T) ist eine verheerende menschliche rezessive Erkrankung, die durch fortschreitende zerebelläre Ataxie, Immunschwäche, chromosomale Instabilität und Krebsanfälligkeit gekennzeichnet ist. Für Kliniker und Wissenschaftler ist der zugrunde liegende Mechanismus und Prozess der Neurodegeneration, der zum Verlust von Kleinhirnneuronen und neurologischen Funktionen führt, weitgehend unbekannt. Außerdem existiert kein Surrogatmarker für neurologische Degeneration und Krankheitsprogression.

Drei Hauptfaktoren können für das Fortschreiten der Neurodegeneration verantwortlich sein:

1. A-T-Patienten weisen erhöhte Werte reaktiver Sauerstoffspezies (ROS) und eine verringerte antioxidative Kapazität auf. Es wurde vermutet, dass ROS für die Zerstörung der Purkinje-Zellen im Kleinhirn verantwortlich ist.
2. Anhaltende leichte Entzündung aufgrund von Immunschwäche. Erhöhte Serum-Interleukin-8 (IL-8)-Spiegel bei Patienten mit A-T werden postuliert, dass eine systemische Entzündung zum Krankheitsphänotyp beitragen kann. Wie Entzündung und Neurodegeneration zusammenspielen, ist jedoch Gegenstand anhaltender Debatten.
3. Niedrige Konzentrationen von Wachstumshormonen (GH). Extrazerebelläres MRT - Läsionen in A-T gehen einher mit einem Mangel an der GH-Achse, hohen Ataxiewerten und fortgeschrittenem Alter.

Ziel des Antrags ist die Untersuchung von oxidativem Stress, leichten Entzündungen, Gewebeabbau und Biomarkern in der Zerebrospinalflüssigkeit (CSF), einer Flüssigkeit, die in direktem Kontakt mit dem Zentralnervensystem (ZNS) von A-T-Patienten steht.

• Analyse der funktionellen Genexpression von oxidativem Stress und niedriggradiger Entzündung mittels reverser Transkriptase-Polymerase-Kettenreaktion (RT-PCR) und zytometrischem Bead-Array.
• Um die Veränderungen in der Proteinexpression im Zusammenhang mit A-T zu charakterisieren, eine LC/MS-basierte quantitative proteomische Analyse von CSF von Kontroll- und A-T-Patienten
• Um Veränderungen der Proteinexpressionsniveaus im Liquor mit MRI-Befunden in verschiedenen Altersgruppen der klassischen A-T zu vergleichen.
• Um Kandidatenproteine ​​zu bestimmen, deren relative Expressionsniveaus als Surrogatmarker für das Fortschreiten der Krankheit verwendet werden könnten?
• Etablierung eines Analysesystems auf Basis der Multiplex-ELISA-Technik zur Bewertung potenzieller Kandidaten/Ersatzmarker für den Krankheitsverlauf in einer größeren Patientenkohorte.