Oxidativ stress, låggradig inflammation, vävnadsnedbrytning och biomarkörer i cerebrospinalvätska av A-T

Ataxia telangiectasia (A-T) är en förödande mänsklig recessiv sjukdom som kännetecknas av progressiv cerebellär ataxi, immunbrist, kromosomal instabilitet och cancerkänslighet. För läkare och forskare är den underliggande mekanismen och processen för neurodegeneration som leder till förlust av cerebellära neuroner och neurologisk funktion i stort sett okänd. Dessutom finns ingen surrogatmarkör för neurologisk degeneration och sjukdomsprogression.

Tre huvudfaktorer kan vara ansvariga för progression av neurodegeneration:

1. A-T-patienter uppvisar förhöjda nivåer av reaktiva syreämnen (ROS) och minskad antioxidativ kapacitet. Det har föreslagits att ROS är ansvarig för förstörelsen av purkinjecellerna i lillhjärnan.
2. Pågående låggradig inflammation på grund av immunbrist. Förhöjda seruminterleukin-8 (IL-8) nivåer hos patienter med A-T antas att systemisk inflammation kan bidra till sjukdomsfenotypen. Hur inflammation och neurodegeneration samverkar är dock en fråga för pågående debatt.
3. Låga nivåer av tillväxthormoner (GH). Extracerebellär MRI - lesioner i A-T går tillsammans med brist på GH-axeln, höga Ataxi-poäng och hög ålder.

Syftet med förslaget är att undersöka oxidativ stress, låggradig inflammation, vävnadsnedbrytning och biomarkörer i cerebrospinalvätska (CSF), en vätska som är i direkt kontakt med centrala nervsystemet (CNS), hos A-T-patienter.

• Att analysera funktionellt genuttryck av oxidativ stress och låggradig inflammation med hjälp av omvänd transkriptas-polymeraskedjereaktion (RT-PCR) och cytometrisk pärluppsättning.
• För att karakterisera förändringarna i proteinuttryck relaterat till A-T, en LC/MS-baserad kvantitativ proteomisk analys av CSF från kontroll- och A-T-patienter
• Att jämföra förändringar i proteinuttrycksnivåer i CSF med MRI-fynd i olika åldersgrupper av klassisk A-T.
• För att bestämma kandidatproteiner vars relativa uttrycksnivåer skulle kunna användas som surrogatmarkör för sjukdomsprogression?
• Att etablera ett analyssystem på basis av multiplex ELISA-teknik för att utvärdera potentiella kandidater/surrogatmarkörer för sjukdomsprogression i en större kohort av patienter.