Oxidativ stress, lavgradig inflammation, vævsnedbrydning og biomarkører i cerebrospinalvæske af A-T

Ataxia telangiectasia (A-T) er en ødelæggende human recessiv lidelse karakteriseret ved progressiv cerebellar ataksi, immundefekt, kromosomal ustabilitet og kræftmodtagelighed. For klinikere og videnskabsmænd er den underliggende mekanisme og proces af neurodegeneration, der fører til tab af cerebellare neuroner og neurologisk funktion, stort set ukendt. Derudover eksisterer der ingen surrogatmarkør for neurologisk degeneration og sygdomsprogression.

Tre hovedfaktorer kan være ansvarlige for progression af neurodegeneration:

1. A-T-patienter udviser forhøjede niveauer af reaktive oxygenarter (ROS) og reduceret antioxidativ kapacitet. Det er blevet foreslået, at ROS er ansvarlig for ødelæggelsen af ​​purkinje-cellerne i lillehjernen.
2. Vedvarende lavgradig inflammation på grund af immundefekt. Forhøjede serum interleukin-8 (IL-8) niveauer hos patienter med A-T postuleres, at systemisk inflammation kan bidrage til sygdommens fænotype. Hvordan inflammation og neurodegeneration interagerer er dog et spørgsmål om løbende debat.
3. Lave niveauer af væksthormoner (GH). Ekstracerebellar MR - læsioner i A-T går sammen med mangel på GH-aksen, høje Ataxia-score og fremskreden alder.

Formålet med forslaget er at undersøge oxidativ stress, lavgradig inflammation, vævsnedbrydning og biomarkører i cerebrospinalvæske (CSF), en væske, der er i direkte kontakt med centralnervesystemet (CNS), hos A-T-patienter.

• At analysere funktionel genekspression af oxidativ stress og lavgradig inflammation ved hjælp af revers transkriptase-polymerase kædereaktion (RT-PCR) og cytometrisk perlearray.
• For at karakterisere ændringerne i proteinekspression relateret til A-T, en LC/MS-baseret kvantitativ proteomisk analyse af CSF fra kontrol- og A-T-patienter
• At sammenligne ændringer i proteinekspressionsniveauer i CSF med MRI-fund i forskellige aldersgrupper af klassisk A-T.
• For at bestemme kandidatproteiner, hvis relative ekspressionsniveauer kunne bruges som surrogatmarkør for sygdomsprogression?
• At etablere et analysesystem på basis af multiplex ELISA-teknik til at evaluere potentielle kandidater/surrogatmarkører for sygdomsprogression i en større patientgruppe.