En farmakokinetikk (PK) og sikkerhetsstudie for å bestemme effekten av gjentatt dosering av trametinib på kombinert oral prevensjon (norethindron pluss etinylestradiol) hos kvinnelige forsøkspersoner med solide svulster

Inklusjonskriterier:

• Er en kvinne >=18 år, men <59 år på tidspunktet for undertegning av informert samtykke.
• Har en histologisk eller cytologisk bekreftet diagnose av en solid svulst malignitet (bortsett fra eventuelle ekskluderte maligniteter oppført i Eksklusjonskriterier) som ikke reagerer på standardbehandling(er) eller som det ikke finnes noen godkjent behandling for.
• Er i stand til å gi skriftlig informert samtykke, som inkluderer overholdelse av kravene og begrensningene som er oppført i skjemaet for informert samtykke (ICF).
• Har en Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus på 0 eller 1
• Har en kroppsmasseindeks (BMI) innenfor området 19 til 40 kilogram/kvadratmeter (kg/m^2) (inkludert)
• Er ikke-røyker eller er villig til å avstå fra bruk av tobakk og/eller nikotinholdige produkter fra tidspunktet for screening til oppfølgingsbesøket etter behandling eller overgang til MEK rollover-studie (MEK114375).
• Oppfyller ett av følgende kriterier: Er for tiden på et stabilt regime med ORTHO-NOVUM® tablett 1/35, eller er villig til å bytte til et regime med ORTHO-NOVUM® tablett 1/35 fra et stabilt regime med en alternativ OC, eller Er villig til å starte en kur med ORTHO-NOVUM® tablett 1/35
• Har en negativ serum beta-humant koriongonadotropin (Beta-hCG) graviditetstest innen 7 dager etter første dose av studiebehandlingen
• Oppfyller ett av følgende kriterier: Er i ikke-fertil alder - definert som kvinner med dokumentert bilateral tubal ligering eller tubal okklusjon eller hysterektomi uten ooforektomi (minst én fungerende eggstokk kreves); Er i fertil alder og godtar å bruke en passende prevensjonsmetode i tillegg til p-pillen gitt i minst 14 dager før den første dosen av studiebehandlingen til fullføring av oppfølgingsbesøket etter behandling eller overgang til Mitogen-aktivert ekstracellulær signalregulert kinase (MEK) rollover-studie (MEK114375)
• Har ingen tidligere behandlingsrelaterte toksisiteter > Grad 1 (unntatt alopecia) på tidspunktet for registrering
• Er i stand til å svelge og beholde oralt administrert medisin
• Har adekvat baseline organfunksjon som følger: Hematologisk (absolutt antall nøytrofile >=1,2 × 10^9/L; Hemoglobin >=9 g/dL; Blodplater >=75 × 10^9/L; protrombintid/internasjonalt normalisert forhold [PT /INR] og delvis tromboplastintid [PTT] <=1,5x øvre normalgrense [ULN]); Hepatisk (Albumin >=2,5 g/dL; Total bilirubin <=1,5xULN [isolert bilirubin >1,5x ULN er akseptabelt hvis bilirubin er fraksjonert og direkte bilirubin <35%]); alaninaminotransferase (ALT) <=2,5xULN; ALT med dokumenterte levermetastaser eller tumorinfiltrasjon; >2,5xULN men <=5xULN); Nyre (kreatinin eller <=1,5 ULN; beregnet kreatininclearance [beregnet ved Cockcroft-Gault-formelen] >=50 milliliter/minutt [ml/min]); Hjerte (venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon [LVEF] >= nedre grense for normal [LLN] ved ekkokardiogram [ECHO] eller multigated acquisition scan [MUGA])

Ekskluderingskriterier:

Et emne vil ikke være kvalifisert for inkludering i denne studien hvis noen av følgende kriterier gjelder:

• Hadde tidligere eksponering for en MEK-hemmer
• Har en av følgende utelukkede tumortyper da trametinibbehandling har vist seg å ha minimal fordel i disse populasjonene: BRAF V600E mutant melanom og mislykket tidligere BRAF-hemmerbehandling; Metastatisk kreft i bukspyttkjertelen
• Har hatt omfattende strålebehandling eller anti-kreftbehandling (f.eks. kjemoterapi med forsinket toksisitet, biologisk terapi eller immunterapi) innen 21 dager før påmelding og/eller daglig eller ukentlig kjemoterapi uten potensial for forsinket toksisitet innen 14 dager før til påmelding. Langvarig immobilisering må ha forsvunnet før studiestart.
• Har et kjent eller mistenkt karsinom oppført nedenfor som er utelukket da administrering av ORTHO-NOVUM® tablett vil være kontraindisert: karsinom i brystet, eller karsinom i endometrium, eller BRCA+ eggstokkreft, eller annen kjent eller mistenkt østrogenavhengig neoplasi, eller hepatocellulært karsinom
• Har en historie med en annen malignitet: Unntak: En person som: har vært sykdomsfri i 3 år, eller; har en historie med fullstendig resekert ikke-melanom hudkreft, eller; har en indolent andre malignitet, annet enn noen av de ekskluderte malignitetene oppført i de forrige eksklusjonskriteriene.
• Har en forventet levealder på <3 måneder
• Har en historie med interstitiell lungesykdom eller pneumonitt.
• Har en historie med retinal veneokklusjon (RVO)
• Har en historie med noen av følgende tilstander som vil kontraindisere administrering av et oralt prevensjonsmiddel (OC): Ukontrollert eller behandlingsrefraktær hypertensjon. MERK: Behandlingsrefraktær hypertensjon er definert som et blodtrykk på systolisk >140 millimeter kvikksølv (mmHg) og/eller diastolisk >90 mmHg som ikke kan kontrolleres med antihypertensiv terapi; Diabetes mellitus (type 1 og 2) med vaskulær involvering (nevropati./retinopati/nefropati); Slag; Akutt eller tidligere historie med venøs tromboemboli eller kjent trombofili inkludert faktor V Leiden-mutasjon; protrombin mutasjon; protein S, protein C og antitrombinmangel; eller antifosfolipid-antistoffer; Migrenehodepine (hodepine med fokale nevrologiske symptomer); Udiagnostisert unormal livmorblødning
• Har et Bazett-korrigert QT (QTcB) intervall >=480 millisekunder (ms) ved screening
• Har en LVEF, målt ved ECHO (foretrukket) eller MUGA-skanning, under institusjonens LLN, eller hvis en LLN ikke eksisterer ved en institusjon, <50 %
• Har en historie eller nåværende bevis på kardiovaskulær risiko, inkludert noen av følgende: Anamnese eller bevis på aktuelle klinisk signifikante ukontrollerte arytmier. MERK: Personer med kontrollert atrieflimmer i >30 dager før innmelding er kvalifisert. Anamnese eller tegn på aktuelle akutte koronare syndromer (inkludert hjerteinfarkt og ustabil angina), koronar angioplastikk eller stenting innen 6 måneder før registrering. Historie eller bevis på nåværende >=Klasse II kongestiv hjertesvikt som definert av New York Heart Association (NYHA); Har intra-hjertedefibrillator
• Har symptomatisk eller ubehandlet leptomeningeal, hjernemetastaser eller ryggmargskompresjon. Merk: Pasienter som tidligere er behandlet for disse tilstandene som har hatt stabil sentralnervesystemsykdom (verifisert med påfølgende bildebehandlingsstudier) i >3 måneder, er asymptomatiske og tar for øyeblikket ikke kortikosteroider, eller er på stabil dose kortikosteroider i minst 30 dager før til dag 1 er tillatt.
• Har noen klinisk signifikante gastrointestinale (GI) abnormiteter som kan endre absorpsjon som malabsorpsjonssyndrom eller større reseksjon av mage eller tarm.
• Er gravid, ammer eller ammer aktivt.
• Mottar for øyeblikket forbudte medisin(er) eller krever bruk av noen av forbudte medisin(er) under studien. MERK: Bruk av antikoagulantia som warfarin er tillatt; INR må imidlertid overvåkes i samsvar med lokal institusjonspraksis.
• Tilstedeværelse av hepatitt B-overflateantigen (HBsAg) eller positivt hepatitt C-antistoff ved screening eller innen 3 måneder før første dose av studiebehandlingen. MERK: Personer med laboratoriebevis for ryddet hepatitt B-virus og hepatitt C-virusinfeksjon vil bli tillatt.
• Har nåværende eller kronisk historie med leversykdom eller kjent lever- eller biliær abnormitet (med unntak av Gilberts syndrom eller asymptomatiske gallesteiner, levermetastaser eller på annen måte stabil kronisk leversykdom per utredervurdering). MERK: Stabil kronisk leversykdom definert av fravær av ascites, encefalopati, koagulopati, hypoalbuminemi, esophageal eller gastrisk varicer, eller vedvarende gulsott.
• Har deltatt i en klinisk studie og mottatt undersøkelsesmedisin(er) innen 30 dager, 5 halveringstider eller to ganger varigheten av den biologiske effekten av trametinib, avhengig av hva som er lengst, før innrullering i denne studien.
• Har deltatt i en studie som resulterte i eller gitt en donasjon av blod eller blodprodukter i overkant av 500 ml innen 56 dager etter den første dosen av studiebehandlingen.
• Har en kjent umiddelbar eller forsinket overfølsomhetsreaksjon eller idiosynkrasi overfor legemidler som er kjemisk relatert til studiebehandling, eller hjelpestoffer.
• Har en alvorlig og/eller ustabil eksisterende medisinsk lidelse (bortsett fra unntaket malignitet ovenfor), psykiatrisk lidelse eller andre tilstander som kan forstyrre forsøkspersonens sikkerhet, innhenting av informert samtykke eller overholdelse av studieprosedyrene