En farmakokinetik (PK) og sikkerhedsundersøgelse til bestemmelse af virkningen af ​​gentagen dosering af trametinib på kombineret oralt præventionsmiddel (norethindron plus ethinylestradiol) hos kvindelige forsøgspersoner med solide tumorer

Inklusionskriterier:

• Er en kvinde >=18 år, men <59 år på tidspunktet for underskrivelsen af ​​det informerede samtykke.
• Har en histologisk eller cytologisk bekræftet diagnose af en solid tumor malignitet (bortset fra eventuelle udelukkede maligniteter anført i Eksklusionskriterier), som ikke reagerer på standardbehandling(er), eller for hvilke der ikke findes nogen godkendt behandling.
• Er i stand til at give skriftligt informeret samtykke, som omfatter overholdelse af de krav og begrænsninger, der er anført i den informerede samtykkeformular (ICF).
• Har en Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0 eller 1
• Har et kropsmasseindeks (BMI) inden for intervallet 19 til 40 kilogram/kvadratmeter (kg/m^2) (inklusive)
• Er ikke-ryger eller er villig til at afholde sig fra brug af tobak og/eller nikotinholdige produkter fra tidspunktet for screening og frem til opfølgningsbesøget efter behandling eller overgang til MEK rollover-undersøgelse (MEK114375).
• Opfylder et af følgende kriterier: Er i øjeblikket på et stabilt regime med ORTHO-NOVUM® tablet 1/35, eller er villig til at skifte til et regime med ORTHO-NOVUM® tablet 1/35 fra et stabilt regime med en alternativ OC, eller Er villig til at starte en kur med ORTHO-NOVUM® tablet 1/35
• Har en negativ serum beta-humant choriongonadotropin (Beta-hCG) graviditetstest inden for 7 dage efter første dosis af undersøgelsesbehandlingen
• Opfylder et af følgende kriterier: Er i ikke-fertil alder - defineret som kvinder med en dokumenteret bilateral tubal ligering eller tubal okklusion eller hysterektomi uden oophorektomi (mindst én fungerende ovarie påkrævet); Er i den fødedygtige alder og indvilliger i at bruge en passende præventionsmetode ud over den OC givet i mindst 14 dage før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen indtil afslutningen af ​​opfølgningsbesøget efter behandlingen eller overgangen til den Mitogen-aktiverede ekstracellulær signalreguleret kinase (MEK) rollover undersøgelse (MEK114375)
• Har ingen tidligere behandlingsrelateret toksicitet > Grad 1 (undtagen alopeci) på tidspunktet for indskrivning
• Er i stand til at sluge og beholde oralt indgivet medicin
• Har tilstrækkelig baseline organfunktion som følger: Hæmatologisk (absolut neutrofiltal >=1,2 × 10^9/L; Hæmoglobin >=9 g/dL; Blodplader >=75 × 10^9/L; protrombintid/internationalt normaliseret forhold [PT /INR] og delvis tromboplastintid [PTT] <=1,5x øvre grænse for normal [ULN]); Hepatisk (Albumin >=2,5 g/dL; Total bilirubin <=1,5xULN [isoleret bilirubin >1,5x ULN er acceptabelt, hvis bilirubin er fraktioneret og direkte bilirubin <35%]); alaninaminotransferase (ALT) <=2,5xULN; ALT med dokumenterede levermetastaser eller tumorinfiltration; >2,5xULN men <=5xULN); Renal (kreatinin eller <=1,5 ULN; beregnet kreatininclearance [beregnet ved Cockcroft-Gault-formlen] >=50 milliliter/minut [mL/min]); Hjerte (venstre ventrikulær ejektionsfraktion [LVEF] >= nedre grænse for normal [LLN] ved ekkokardiogram [ECHO] eller Multigated acquisition scan [MUGA])

Ekskluderingskriterier:

Et emne vil ikke være berettiget til at blive inkluderet i denne undersøgelse, hvis et af følgende kriterier gælder:

• Havde tidligere udsat for en MEK-hæmmer
• Har en af ​​følgende udelukkede tumortyper, da trametinib-behandling har vist sig at have minimal fordel i disse populationer: BRAF V600E mutant melanom og mislykket tidligere BRAF-hæmmerbehandling; Metastatisk kræft i bugspytkirtlen
• Har haft nogen større operation omfattende strålebehandling eller anti-cancerterapi (f.eks. kemoterapi med forsinket toksicitet, biologisk terapi eller immunterapi) inden for 21 dage før indskrivning og/eller daglig eller ugentlig kemoterapi uden potentiale for forsinket toksicitet inden for 14 dage før til indskrivning. Langvarig immobilisering skal være forsvundet før studiestart.
• Har et kendt eller mistænkt karcinom anført nedenfor, som er udelukket, da administration af ORTHO-NOVUM® tablet ville være kontraindiceret: karcinom i brystet eller karcinom i endometrium, eller BRCA+ ovariecancer eller anden kendt eller mistænkt østrogenafhængig neoplasi, eller hepatocellulært karcinom
• Har en historie med en anden malignitet: Undtagelse: En person, der: har været sygdomsfri i 3 år, eller; har en historie med fuldstændig resekeret ikke-melanom hudkræft, eller; har en indolent anden malignitet, bortset fra nogen af ​​de udelukkede maligne sygdomme, der er anført i de tidligere eksklusionskriterier.
• Har en forventet levetid på <3 måneder
• Har en historie med interstitiel lungesygdom eller pneumonitis.
• Har en historie med retinal veneokklusion (RVO)
• Har en historie med nogen af ​​følgende tilstande, der ville kontraindicere administration af et oralt præventionsmiddel (OC): Ukontrolleret eller behandlingsrefraktær hypertension. BEMÆRK: Behandlingsrefraktær hypertension er defineret som et blodtryk på systolisk >140 millimeter kviksølv (mmHg) og/eller diastolisk >90 mmHg, som ikke kan kontrolleres med antihypertensiv terapi; Diabetes mellitus (type 1 og 2) med vaskulær involvering (neuropati./retinopati/nefropati); Slag; Akut eller tidligere historie med venøs tromboemboli eller kendt trombofili inklusive faktor V Leiden-mutation; prothrombin mutation; protein S, protein C og antithrombin mangler; eller antiphospholipid-antistoffer; Migrænehovedpine (hovedpine med fokale neurologiske symptomer); Udiagnosticeret unormal uterinblødning
• Har et Bazett-korrigeret QT (QTcB) interval >=480 millisekunder (ms) ved screening
• Har en LVEF, målt ved ECHO (foretrukken) eller MUGA-scanning, under det institutionelle LLN, eller hvis et LLN ikke findes på en institution, <50 %
• Har en anamnese eller aktuel evidens for kardiovaskulær risiko, herunder et af følgende: Anamnese eller evidens for aktuelle klinisk signifikante ukontrollerede arytmier. BEMÆRK: Personer med kontrolleret atrieflimren i >30 dage før tilmelding er kvalificerede. Anamnese eller tegn på aktuelle akutte koronare syndromer (herunder myokardieinfarkt og ustabil angina), koronar angioplastik eller stenting inden for 6 måneder før tilmelding. Historie eller tegn på nuværende >=Klasse II kongestiv hjerteinsufficiens som defineret af New York Heart Association (NYHA); Har en intra-kardial defibrillator
• Har symptomatisk eller ubehandlet leptomeningeal, hjernemetastaser eller rygmarvskompression. Bemærk: Individer, der tidligere er behandlet for disse tilstande, og som har haft stabil sygdom i centralnervesystemet (verificeret med på hinanden følgende billeddiagnostiske undersøgelser) i >3 måneder, er asymptomatiske og tager ikke i øjeblikket kortikosteroider eller er på stabil dosis af kortikosteroider i mindst 30 dage før til dag 1 er tilladt.
• Har nogen klinisk signifikante gastrointestinale (GI) abnormiteter, der kan ændre absorptionen, såsom malabsorptionssyndrom eller større resektion af mave eller tarm.
• Er gravid, ammer eller ammer aktivt.
• Modtager i øjeblikket en eller flere forbudte medicin(er) eller kræver brug af nogen af ​​de forbudte medicin(er) under undersøgelsen. BEMÆRK: Brug af antikoagulantia såsom warfarin er tilladt; INR skal dog overvåges i overensstemmelse med lokal institutionel praksis.
• Tilstedeværelse af hepatitis B-overfladeantigen (HBsAg) eller positivt hepatitis C-antistof ved screening eller inden for 3 måneder før første dosis af undersøgelsesbehandling. BEMÆRK: Forsøgspersoner med laboratoriebeviser for clearet hepatitis B-virus og hepatitis C-virusinfektion vil være tilladt.
• Har aktuel eller kronisk anamnese med leversygdom eller kendt lever- eller galdeabnormitet (med undtagelse af Gilberts syndrom eller asymptomatiske galdesten, levermetastaser eller på anden måde stabil kronisk leversygdom pr. investigator vurdering). BEMÆRK: Stabil kronisk leversygdom defineret ved fravær af ascites, encefalopati, koagulopati, hypoalbuminæmi, esophageal eller gastrisk varicer eller vedvarende gulsot.
• Har deltaget i et klinisk forsøg og modtaget forsøgslægemidler inden for 30 dage, 5 halveringstider eller to gange varigheden af ​​den biologiske effekt af trametinib, alt efter hvad der er længst, før optagelse i denne undersøgelse.
• Har deltaget i en undersøgelse, der resulterede i eller foretog en donation af blod eller blodprodukter på over 500 ml inden for 56 dage efter den første dosis af undersøgelsesbehandlingen.
• Har en kendt øjeblikkelig eller forsinket overfølsomhedsreaktion eller idiosynkrasi over for lægemidler, der er kemisk relateret til undersøgelsesbehandling, eller hjælpestoffer.
• Har nogen alvorlig og/eller ustabil allerede eksisterende medicinsk lidelse (bortset fra malignitets-undtagelsen ovenfor), psykiatrisk lidelse eller andre tilstande, der kan forstyrre forsøgspersonens sikkerhed, opnå informeret samtykke eller overholdelse af undersøgelsesprocedurerne