Un estudio de farmacocinética (FC) y seguridad para determinar el efecto de dosis repetidas de trametinib en anticonceptivos orales combinados (noretindrona más etinilestradiol) en mujeres con tumores sólidos

Criterios de inclusión:

• Es un sujeto femenino >=18 años pero <59 años de edad al momento de firmar el consentimiento informado.
• Tiene un diagnóstico confirmado histológica o citológicamente de una neoplasia maligna de tumor sólido (a excepción de las neoplasias malignas excluidas enumeradas en los Criterios de exclusión) que no responde a la(s) terapia(s) estándar o para la cual no existe una terapia aprobada.
• Es capaz de dar su consentimiento informado por escrito, lo que incluye el cumplimiento de los requisitos y restricciones enumerados en el formulario de consentimiento informado (ICF).
• Tiene un estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) de 0 o 1
• Tiene un índice de masa corporal (IMC) dentro del rango de 19 a 40 kilogramos/metro cuadrado (kg/m^2) (inclusive)
• No fuma o está dispuesto a abstenerse de usar tabaco y/o productos que contengan nicotina desde el momento de la selección hasta la visita de seguimiento posterior al tratamiento o la transición al estudio de transferencia de MEK (MEK114375).
• Cumple con uno de los siguientes criterios: Está actualmente en un régimen estable de tabletas ORTHO-NOVUM® 1/35, o Está dispuesto a cambiar a un régimen de tabletas ORTHO-NOVUM® 1/35 de un régimen estable de un AO alternativo, o Está dispuesto a iniciar un régimen de tableta ORTHO-NOVUM® 1/35
• Tiene una prueba de embarazo de gonadotropina coriónica humana beta (Beta-hCG) en suero negativa dentro de los 7 días posteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio
• Cumple con uno de los siguientes criterios: No tiene capacidad para procrear: se define como mujeres con ligadura de trompas bilateral documentada u oclusión de trompas o histerectomía sin ovariectomía (se requiere al menos un ovario funcional); Está en edad fértil y acepta utilizar un método anticonceptivo adecuado además de los anticonceptivos orales proporcionados durante al menos 14 días antes de la primera dosis del tratamiento del estudio hasta la finalización de la visita de seguimiento posterior al tratamiento o la transición al activado por mitógeno. estudio de transferencia de quinasa regulada por señal extracelular (MEK) (MEK114375)
• No tiene toxicidades previas relacionadas con el tratamiento > Grado 1 (excepto alopecia) en el momento de la inscripción
• Es capaz de tragar y retener la medicación administrada por vía oral.
• Tiene una función orgánica basal adecuada de la siguiente manera: hematológica (recuento absoluto de neutrófilos >=1,2 × 10^9/L; hemoglobina >=9 g/dL; plaquetas >=75 × 10^9/L; tiempo de protrombina/relación normalizada internacional [PT /INR] y tiempo de tromboplastina parcial [PTT] <=1,5x límite superior de lo normal [ULN]); Hepático (Albúmina >=2.5 g/dL; Bilirrubina total <=1.5xLSN [bilirrubina aislada >1.5xLSN es aceptable si la bilirrubina es fraccionada y la bilirrubina directa <35%]); alanina aminotransferasa (ALT) <=2,5xULN; ALT con metástasis hepáticas documentadas o infiltración tumoral; >2.5xULN pero <=5xULN) ; renal (creatinina o <=1,5 LSN; aclaramiento de creatinina calculado [calculado mediante la fórmula de Cockcroft-Gault] >=50 mililitros/minuto [mL/min]); Cardíaco (fracción de eyección del ventrículo izquierdo [LVEF] >= límite inferior de lo normal [LLN] por ecocardiograma [ECHO] o exploración de adquisición multigated [MUGA])

Criterio de exclusión:

Un sujeto no será elegible para su inclusión en este estudio si se aplica alguno de los siguientes criterios:

• Tuvo exposición previa a un inhibidor de MEK
• ¿Se ha excluido uno de los siguientes tipos de tumores, ya que se ha demostrado que el tratamiento con trametinib tiene un beneficio mínimo en estas poblaciones: melanoma con mutación BRAF V600E y tratamiento anterior fallido con un inhibidor de BRAF; Cáncer de páncreas metastásico
• Ha tenido alguna cirugía mayor, radioterapia extensa o terapia contra el cáncer (p. ej., quimioterapia con toxicidad retardada, terapia biológica o inmunoterapia) dentro de los 21 días anteriores a la inscripción y/o quimioterapia diaria o semanal sin la posibilidad de toxicidad retardada dentro de los 14 días anteriores. a la inscripción. La inmovilización prolongada debe haberse resuelto antes del inicio del estudio.
• Tiene un carcinoma conocido o sospechado enumerado a continuación que se excluye porque la administración de la tableta ORTHO-NOVUM® estaría contraindicada: carcinoma de mama, carcinoma de endometrio, cáncer de ovario BRCA+ u otra neoplasia dependiente de estrógeno conocida o sospechada, o carcinoma hepatocelular
• Tiene antecedentes de otra neoplasia maligna: Excepción: Un sujeto que: ha estado libre de enfermedad durante 3 años, o; tiene antecedentes de cáncer de piel no melanoma completamente resecado, o; tiene una segunda neoplasia maligna indolente, distinta de cualquiera de las neoplasias malignas excluidas enumeradas en los Criterios de exclusión anteriores.
• Tiene una esperanza de vida de <3 meses
• Tiene antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial o neumonitis.
• Tiene antecedentes de oclusión de la vena retiniana (OVR)
• Tiene antecedentes de cualquiera de las siguientes condiciones que contraindicarían la administración de un anticonceptivo oral (AO): Hipertensión no controlada o refractaria al tratamiento. NOTA: La hipertensión refractaria al tratamiento se define como una presión arterial sistólica >140 milímetros de mercurio (mmHg) y/o diastólica >90 mmHg que no puede controlarse con terapia antihipertensiva; Diabetes mellitus (tipo 1 y 2) con afectación vascular (neuropatía/retinopatía/nefropatía); Ataque; Antecedentes agudos o anteriores de tromboembolismo venoso o trombofilia conocida, incluida la mutación del factor V de Leiden; mutación de protrombina; deficiencias de proteína S, proteína C y antitrombina; o anticuerpos antifosfolípidos; Migrañas (dolores de cabeza con síntomas neurológicos focales); Sangrado uterino anormal no diagnosticado
• Tiene un intervalo QT corregido por Bazett (QTcB) >=480 milisegundos (mseg) en la selección
• Tiene una FEVI, medida por ECHO (preferido) o exploración MUGA, por debajo del LLN institucional, o si no existe un LLN en una institución, <50 %
• Tiene antecedentes o evidencia actual de riesgo cardiovascular que incluye cualquiera de los siguientes: Antecedentes o evidencia de arritmias no controladas clínicamente significativas actuales. NOTA: Los sujetos con fibrilación auricular controlada durante >30 días antes de la inscripción son elegibles. Antecedentes o evidencia de síndromes coronarios agudos actuales (incluidos infarto de miocardio y angina inestable), angioplastia coronaria o colocación de stent en los 6 meses anteriores a la inscripción. Antecedentes o evidencia de insuficiencia cardíaca congestiva actual >= Clase II según la definición de la New York Heart Association (NYHA); Tiene un desfibrilador intracardíaco
• Tiene metástasis leptomeníngeas, cerebrales o compresión de la médula espinal sintomáticas o no tratadas. Nota: Sujetos tratados previamente por estas afecciones que han tenido una enfermedad del sistema nervioso central estable (verificada con estudios de imágenes consecutivos) durante > 3 meses, están asintomáticos y actualmente no están tomando corticosteroides, o están en dosis estables de corticosteroides durante al menos 30 días antes al Día 1 están permitidos.
• Tiene anomalías gastrointestinales (GI) clínicamente significativas que pueden alterar la absorción, como el síndrome de malabsorción o una resección importante del estómago o los intestinos.
• Está embarazada, amamantando o amamantando activamente.
• Actualmente está recibiendo medicamentos prohibidos o requiere el uso de cualquiera de los medicamentos prohibidos durante el estudio. NOTA: Se permite el uso de anticoagulantes como la warfarina; sin embargo, el INR debe ser monitoreado de acuerdo con la práctica institucional local.
• Presencia de antígeno de superficie de hepatitis B (HBsAg) o anticuerpo de hepatitis C positivo en la selección o dentro de los 3 meses anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio. NOTA: Se permitirán sujetos con pruebas de laboratorio de eliminación del virus de la hepatitis B y del virus de la hepatitis C.
• Tiene antecedentes actuales o crónicos de enfermedad hepática o anomalía hepática o biliar conocida (con la excepción del síndrome de Gilbert o cálculos biliares asintomáticos, metástasis hepáticas o enfermedad hepática crónica estable según la evaluación del investigador). NOTA: Enfermedad hepática crónica estable definida por la ausencia de ascitis, encefalopatía, coagulopatía, hipoalbuminemia, várices esofágicas o gástricas o ictericia persistente.
• Ha participado en un ensayo clínico y recibido fármaco(s) en investigación dentro de los 30 días, 5 vidas medias o el doble de la duración del efecto biológico de trametinib, lo que sea más largo, antes de la inscripción en este estudio.
• Ha participado en un estudio que resultó o realizó una donación de sangre o productos sanguíneos de más de 500 ml dentro de los 56 días posteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.
• Tiene una reacción de hipersensibilidad inmediata o tardía conocida o idiosincrasia a medicamentos químicamente relacionados con el tratamiento del estudio o los excipientes.
• Tiene algún trastorno médico preexistente grave y/o inestable (aparte de la excepción de malignidad anterior), trastorno psiquiátrico u otras afecciones que podrían interferir con la seguridad del sujeto, la obtención del consentimiento informado o el cumplimiento de los procedimientos del estudio.