Farmakokinetikai (PK) és biztonsági vizsgálat a trametinib ismételt adagolásának hatásának meghatározására a kombinált orális fogamzásgátlóra (Norethindrone Plus Ethinyl Estradiol) szilárd daganatos női alanyoknál

Bevételi kritériumok:

• Nő alany >=18 éves, de életkora <59 éves a beleegyezés aláírásakor.
• Szövettanilag vagy citológiailag megerősített szolid tumor rosszindulatú diagnózisa van (kivéve a kizárási kritériumokban felsorolt ​​bármely kizárt rosszindulatú daganatot), amely nem reagál a szokásos terápiá(k)ra, vagy amelyre nincs jóváhagyott terápia.
• Képes írásos beleegyező nyilatkozatot adni, amely magában foglalja a tájékoztatáson alapuló hozzájárulási űrlapon (ICF) felsorolt ​​követelmények és korlátozások betartását.
• Az Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) teljesítménystátusza 0 vagy 1
• Testtömeg-indexe (BMI) 19-40 kilogramm/négyzetméter (kg/m^2) (beleértve)
• Nem dohányzik, vagy hajlandó tartózkodni a dohány és/vagy nikotin tartalmú termékek használatától a szűréstől a kezelés utáni utóellenőrzésig vagy a MEK rollover vizsgálatra való átállásig (MEK114375).
• Megfelel az alábbi kritériumok egyikének: Jelenleg az ORTHO-NOVUM® tabletta 1/35 stabil kezelési rendjét alkalmazza, vagy hajlandó átállni az ORTHO-NOVUM® tabletta 1/35-ös kezelési rendjére egy alternatív OC stabil kezelési rendjéről, vagy Hajlandó elkezdeni egy ORTHO-NOVUM® tabletta 1/35 adagolását
• Negatív a szérum béta-humán koriongonadotropin (Béta-hCG) terhességi tesztje a vizsgálati kezelés első adagját követő 7 napon belül
• Megfelel az alábbi kritériumok egyikének: Nem fogamzóképes – definíció szerint olyan nőstények, akiknél dokumentált kétoldali petevezeték-lekötés vagy peteelzáródás vagy méheltávolítás van peteeltávolítás nélkül (legalább egy működő petefészek szükséges); Fogamzóképes korú, és beleegyezik abba, hogy az OC-n kívül megfelelő fogamzásgátlási módszert alkalmaz legalább 14 nappal a vizsgálati kezelés első adagja előtt a kezelés utáni ellenőrző látogatás befejezéséig vagy a mitogén-aktivált kezelésre való átállásig. extracelluláris szignál-szabályozott kináz (MEK) rollover vizsgálat (MEK114375)
• Nincs előzetes kezeléssel kapcsolatos toxicitása > 1. fokozat (kivéve alopecia) a beiratkozáskor
• Képes lenyelni és megtartani a szájon át beadott gyógyszert
• Megfelelő kiindulási szervműködéssel rendelkezik a következők szerint: Hematológiai (abszolút neutrofilszám >=1,2 × 10^9/l; hemoglobin >=9 g/dl; vérlemezkék >=75 × 10^9/L; protrombin idő/nemzetközi normalizált arány [PT /INR] és parciális tromboplasztin idő [PTT] <=1,5x a normál felső határa [ULN]); Máj (albumin >=2,5 g/dl; összbilirubin <=1,5xULN [izolált bilirubin > 1,5x ULN elfogadható, ha a bilirubin frakcionált és direkt bilirubin <35%]); alanin-aminotranszferáz (ALT) <=2,5xULN; ALT dokumentált májmetasztázisokkal vagy tumor infiltrációval; >2,5xULN, de <=5xULN) ; Vese (kreatinin vagy <=1,5 ULN; számított kreatinin-clearance [a Cockcroft-Gault képlet alapján számítva] >=50 milliliter/perc [mL/perc]); Szív (bal kamrai ejekciós frakció [LVEF] >= a normálérték alsó határa [LLN] echokardiogram [ECHO] vagy többszörös felvételi vizsgálat [MUGA] alapján)

Kizárási kritériumok:

Egy alany nem vehet részt ebben a vizsgálatban, ha az alábbi kritériumok bármelyike ​​teljesül:

• Korábban MEK-gátlóval kezelték
• A következő kizárt daganattípusok egyike van, mivel a trametinib-terápia minimális haszonnal jár ezekben a populációkban: BRAF V600E mutáns melanoma és sikertelen korábbi BRAF-gátló terápia; Áttétes hasnyálmirigyrák
• Bármilyen nagy műtéten esett át kiterjedt sugárkezelésen vagy rákellenes terápián (pl. késleltetett toxicitású kemoterápia, biológiai terápia vagy immunterápia) a beiratkozást megelőző 21 napon belül és/vagy napi vagy heti kemoterápia, anélkül, hogy az azt megelőző 14 napon belül fennállt volna a késleltetett toxicitás lehetősége. a beiratkozáshoz. A hosszan tartó immobilizációnak a vizsgálat megkezdése előtt meg kell oldódnia.
• Ha az alábbiakban felsorolt ​​ismert vagy gyanított karcinómája van, amely kizárt, mivel az ORTHO-NOVUM® tabletta beadása ellenjavallt: emlőrák vagy méhnyálkahártya karcinóma, vagy BRCA+ petefészekrák, vagy egyéb ismert vagy feltételezett ösztrogénfüggő neoplázia, vagy Májtumor
• Előzményében más rosszindulatú daganat szerepel: Kivétel: Olyan alany, aki: 3 éve betegségmentes, vagy; a kórelőzményében teljesen kimetszett nem melanómás bőrrák szerepel, vagy; indolens második rosszindulatú daganata van, amely eltér az előző kizárási kritériumokban felsorolt ​​kizárt rosszindulatú daganatoktól.
• Várható élettartama <3 hónap
• Anamnézisében intersticiális tüdőbetegség vagy tüdőgyulladás szerepel.
• Retina véna elzáródása (RVO) szerepel a kórelőzményében
• A kórelőzményében szerepelt az alábbi állapotok bármelyike, amely ellenjavallt orális fogamzásgátló (OC) alkalmazását: Nem kontrollált vagy kezelésre nem reagáló magas vérnyomás. MEGJEGYZÉS: A kezelésre nem reagáló magas vérnyomás olyan szisztolés vérnyomás, amely > 140 higanymilliméter (Hgmm) és/vagy diasztolés > 90 Hgmm, és nem szabályozható vérnyomáscsökkentő terápiával; Diabetes mellitus (1-es és 2-es típusú) vaszkuláris érintettséggel (neuropathia./retinopathia/nephropathia); Stroke; Akut vagy múltbeli vénás thromboembolia vagy ismert thrombophilia, beleértve az V. faktor Leiden mutációt; protrombin mutáció; protein S, protein C és antitrombin hiányok; vagy antifoszfolipid antitestek; migrénes fejfájás (fokális neurológiai tünetekkel járó fejfájás); Nem diagnosztizált kóros méhvérzés
• Bazett-korrigált QT (QTcB) intervalluma >=480 milliszekundum (msec) a szűréskor
• Az ECHO (preferált) vagy MUGA vizsgálattal mért LVEF értéke az intézményi LLN alatt van, vagy ha egy intézményben nem létezik LLN, <50%
• Korábban vagy jelenleg szív- és érrendszeri kockázatra utaló jelei vannak, beleértve a következők bármelyikét: Jelenlegi klinikailag jelentős, kontrollálatlan aritmiák anamnézisében vagy bizonyítékaiban. MEGJEGYZÉS: A beiratkozás előtt több mint 30 nappal kontrollált pitvarfibrillációban szenvedő alanyok jogosultak. Jelenlegi akut koszorúér-szindrómák (beleértve a miokardiális infarktust és az instabil anginát), coronaria angioplasztika vagy stentelés anamnézisében vagy bizonyítékaiban a felvételt megelőző 6 hónapon belül. A jelenlegi >=II. osztályú pangásos szívelégtelenség története vagy bizonyítéka a New York Heart Association (NYHA) meghatározása szerint; Intrakardiális defibrillátorral rendelkezik
• Tüneti vagy kezeletlen leptomeningeális, agyi metasztázisai vagy gerincvelő-kompressziói vannak. Megjegyzés: Az ilyen állapotokkal korábban kezelt alanyok, akiknek több mint 3 hónapja stabil központi idegrendszeri betegségük volt (egymást követő képalkotó vizsgálatokkal igazolva), tünetmentesek, és jelenleg nem szednek kortikoszteroidokat, vagy legalább 30 napig stabil kortikoszteroid dózisban részesülnek. 1. napig megengedett.
• Bármilyen klinikailag jelentős gasztrointesztinális (GI) rendellenességgel rendelkezik, amely megváltoztathatja a felszívódást, mint például a felszívódási zavar szindróma vagy a gyomor vagy a belek jelentős reszekciója.
• Terhes, szoptat vagy aktívan szoptat.
• Jelenleg tiltott gyógyszer(eke)t kap, vagy tiltott gyógyszer(ek) használatát igényli a vizsgálat során. MEGJEGYZÉS: Antikoagulánsok, például warfarin használata megengedett; az INR-t azonban a helyi intézményi gyakorlatnak megfelelően ellenőrizni kell.
• Hepatitis B felületi antigén (HBsAg) vagy pozitív hepatitis C antitest jelenléte a szűréskor vagy a vizsgálati kezelés első adagját megelőző 3 hónapon belül. MEGJEGYZÉS: Azon alanyok engedélyezettek, akiknél laboratóriumi bizonyítékok igazolták a hepatitis B vírus és a hepatitis C vírus fertőzését.
• Jelenlegi vagy krónikus májbetegsége vagy ismert máj- vagy eperendellenessége van (kivéve Gilbert-szindrómát vagy tünetmentes epeköveket, májmetasztázisokat vagy egyéb stabil krónikus májbetegséget a vizsgáló értékelése szerint). MEGJEGYZÉS: Stabil krónikus májbetegség, amelyet az ascites, encephalopathia, koagulopátia, hipoalbuminémia, nyelőcső- vagy gyomorvarixok vagy tartós sárgaság hiánya határoz meg.
• Részt vett egy klinikai vizsgálatban, és 30 napon belül, 5 felezési idővel vagy a trametinib biológiai hatásának kétszeresével kapott vizsgálati gyógyszer(eke)t, amelyik hosszabb, a vizsgálatba való felvétel előtt.
• Részt vett egy olyan vizsgálatban, amely a vizsgálati kezelés első adagját követő 56 napon belül 500 ml-t meghaladó vér vagy vérkészítmények adományozását eredményezte.
• Ismert azonnali vagy késleltetett túlérzékenységi reakciója vagy sajátossága a vizsgálati kezeléssel kémiailag összefüggő gyógyszerekkel vagy segédanyagokkal szemben.
• Bármilyen súlyos és/vagy instabil, már meglévő egészségügyi rendellenessége van (a fenti rosszindulatú kivételtől eltekintve), pszichiátriai rendellenessége vagy egyéb olyan állapota, amely befolyásolhatja az alany biztonságát, a tájékozott beleegyezés megszerzését vagy a vizsgálati eljárások betartását