Une étude de pharmacocinétique (PK) et d'innocuité pour déterminer l'effet de l'administration répétée de trametinib sur le contraceptif oral combiné (noréthindrone plus éthinylestradiol) chez des sujets féminins atteints de tumeurs solides

Critère d'intégration:

• Est un sujet féminin> = 18 ans mais <59 ans au moment de la signature du consentement éclairé.
• A un diagnostic histologiquement ou cytologiquement confirmé d'une tumeur maligne solide (à l'exception des tumeurs malignes exclues répertoriées dans les critères d'exclusion) qui ne répond pas au(x) traitement(s) standard ou pour lequel il n'existe aucun traitement approuvé.
• Est capable de donner un consentement éclairé écrit, ce qui inclut le respect des exigences et des restrictions énumérées dans le formulaire de consentement éclairé (ICF).
• A un statut de performance Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1
• A un indice de masse corporelle (IMC) compris entre 19 et 40 kilogrammes/mètre carré (kg/m^2) (inclus)
• Est un non-fumeur ou est disposé à s'abstenir de consommer du tabac et / ou des produits contenant de la nicotine à partir du moment du dépistage jusqu'à la visite de suivi post-traitement ou la transition vers l'étude de roulement MEK (MEK114375).
• Répond à l'un des critères suivants : Est actuellement sous un régime stable d'ORTHO-NOVUM® comprimé 1/35, ou Est disposé à passer à un régime d'ORTHO-NOVUM® comprimé 1/35 à partir d'un régime stable d'un autre CO, ou Est prêt à commencer un régime de comprimés ORTHO-NOVUM® 1/35
• A un test de grossesse sérique bêta-gonadotrophine chorionique humaine (Bêta-hCG) négatif dans les 7 jours suivant la première dose du traitement à l'étude
• Répond à l'un des critères suivants : Est en âge de procréer - défini comme les femmes ayant une ligature des trompes bilatérale documentée ou une occlusion des trompes ou une hystérectomie sans ovariectomie (au moins un ovaire fonctionnel requis ); Est en âge de procréer et accepte d'utiliser une méthode de contraception appropriée en plus du CO fourni pendant au moins 14 jours avant la première dose du traitement à l'étude jusqu'à la fin de la visite de suivi post-traitement ou la transition vers le Mitogène activé Étude de roulement sur la kinase régulée par le signal extracellulaire (MEK) (MEK114375)
• N'a pas de toxicités liées au traitement antérieur> Grade 1 (sauf l'alopécie) au moment de l'inscription
• Est capable d'avaler et de retenir des médicaments administrés par voie orale
• A une fonction organique de base adéquate comme suit : hématologique (nombre absolu de neutrophiles > = 1,2 × 10 ^ 9/L ; hémoglobine > = 9 g/dL ; plaquettes > = 75 × 10 ^ 9/L ; temps de prothrombine/rapport normalisé international [PT /INR] et temps de thromboplastine partielle [PTT] <=1,5x limite supérieure de la normale [LSN]) ; Hépatique (albumine > = 2,5 g/dL ; bilirubine totale <= 1,5 x LSN [la bilirubine isolée > 1,5 x la LSN est acceptable si la bilirubine est fractionnée et la bilirubine directe < 35 %] ); alanine aminotransférase (ALT) <= 2,5 x LSN ; ALT avec métastases hépatiques documentées ou infiltration tumorale ; >2.5xULN mais <=5xULN) ; Rénal (créatinine ou <=1,5 ULN ; clairance de la créatinine calculée [calculée par la formule de Cockcroft-Gault] >=50 millilitres/minute [mL/min]) ; Cardiaque (fraction d'éjection ventriculaire gauche [FEVG] >= limite inférieure de la normale [LLN] par échocardiogramme [ECHO] ou acquisition multigated [MUGA])

Critère d'exclusion:

Un sujet ne sera pas éligible pour être inclus dans cette étude si l'un des critères suivants s'applique :

• A déjà été exposé à un inhibiteur de MEK
• L'un des types de tumeurs suivants a-t-il été exclu, car le traitement par trametinib s'est avéré avoir un bénéfice minime dans ces populations : mélanome avec mutation BRAF V600E et échec d'un traitement antérieur par inhibiteur de BRAF ; Cancer du pancréas métastatique
• A subi une intervention chirurgicale majeure radiothérapie extensive ou thérapie anticancéreuse (par exemple, chimiothérapie avec toxicité retardée, thérapie biologique ou immunothérapie) dans les 21 jours précédant l'inscription et / ou chimiothérapie quotidienne ou hebdomadaire sans risque de toxicité retardée dans les 14 jours précédant à l'inscription. L'immobilisation prolongée doit être résolue avant le début de l'étude.
• A un carcinome connu ou suspecté listé ci-dessous qui est exclu car l'administration du comprimé ORTHO-NOVUM® serait contre-indiquée : carcinome du sein, ou carcinome de l'endomètre, ou cancer de l'ovaire BRCA+, ou autre néoplasie dépendante des œstrogènes connue ou suspectée, ou carcinome hépatocellulaire
• A des antécédents d'une autre tumeur maligne : Exception : Un sujet qui : est indemne de maladie depuis 3 ans, ou ; a des antécédents de cancer de la peau non mélanique complètement réséqué, ou ; a une deuxième tumeur maligne indolente, autre que l'une des tumeurs malignes exclues énumérées dans les critères d'exclusion précédents.
• A une espérance de vie de <3 mois
• A des antécédents de maladie pulmonaire interstitielle ou de pneumonite.
• A des antécédents d'occlusion veineuse rétinienne (RVO)
• A des antécédents de l'une des conditions suivantes qui contre-indiqueraient l'administration d'un contraceptif oral (CO): Hypertension non contrôlée ou réfractaire au traitement. REMARQUE : L'hypertension réfractaire au traitement est définie comme une pression artérielle systolique > 140 millimètres de mercure (mmHg) et/ou diastolique > 90 mmHg qui ne peut pas être contrôlée par un traitement antihypertenseur ; Diabète sucré (type 1 et 2) avec atteinte vasculaire (neuropathie./rétinopathie/néphropathie); Accident vasculaire cérébral; Antécédents aigus ou passés de thromboembolie veineuse ou thrombophilie connue, y compris mutation du facteur V Leiden ; mutation de la prothrombine ; déficiences en protéine S, en protéine C et en antithrombine; ou des anticorps antiphospholipides ; Migraines (maux de tête avec symptômes neurologiques focaux); Saignements utérins anormaux non diagnostiqués
• A un intervalle QT corrigé de Bazett (QTcB)> = 480 millisecondes (msec) lors du dépistage
• A une FEVG, telle que mesurée par ECHO (préféré) ou MUGA scan, inférieure à la LLN institutionnelle, ou si une LLN n'existe pas dans une institution, <50 %
• A des antécédents ou des preuves actuelles de risque cardiovasculaire, y compris l'un des éléments suivants : Antécédents ou preuves d'arythmies non contrôlées cliniquement significatives. REMARQUE : Les sujets atteints de fibrillation auriculaire contrôlée pendant plus de 30 jours avant l'inscription sont éligibles. Antécédents ou preuves de syndromes coronariens aigus actuels (y compris l'infarctus du myocarde et l'angor instable), d'angioplastie coronarienne ou de pose de stent dans les 6 mois précédant l'inscription. Antécédents ou preuve d'insuffisance cardiaque congestive actuelle> = classe II telle que définie par la New York Heart Association (NYHA); Possède un défibrillateur intra-cardiaque
• A des leptoméningées symptomatiques ou non traitées, des métastases cérébrales ou une compression de la moelle épinière. Remarque : Les sujets précédemment traités pour ces affections qui ont eu une maladie du système nerveux central stable (vérifiée par des études d'imagerie consécutives) pendant plus de 3 mois, sont asymptomatiques et ne prennent pas actuellement de corticostéroïdes, ou reçoivent une dose stable de corticostéroïdes pendant au moins 30 jours avant au jour 1 sont autorisés.
• Présente des anomalies gastro-intestinales (GI) cliniquement significatives pouvant altérer l'absorption, telles qu'un syndrome de malabsorption ou une résection majeure de l'estomac ou des intestins.
• Est enceinte, allaite ou allaite activement.
• reçoit actuellement un ou plusieurs médicaments interdits ou nécessite l'utilisation de l'un des médicaments interdits pendant l'étude. REMARQUE : L'utilisation d'anticoagulants tels que la warfarine est autorisée ; cependant, l'INR doit être surveillé conformément à la pratique institutionnelle locale.
• Présence d'antigène de surface de l'hépatite B (HBsAg) ou d'anticorps anti-hépatite C positifs lors du dépistage ou dans les 3 mois précédant la première dose du traitement à l'étude. REMARQUE : Les sujets présentant des preuves en laboratoire d'une infection par le virus de l'hépatite B et le virus de l'hépatite C éliminés seront autorisés.
• A des antécédents actuels ou chroniques de maladie du foie ou d'anomalie hépatique ou biliaire connue (à l'exception du syndrome de Gilbert ou des calculs biliaires asymptomatiques, des métastases hépatiques ou d'une autre maladie hépatique chronique stable selon l'évaluation de l'investigateur). REMARQUE : Maladie hépatique chronique stable définie par l'absence d'ascite, d'encéphalopathie, de coagulopathie, d'hypoalbuminémie, de varices œsophagiennes ou gastriques ou d'ictère persistant.
• A participé à un essai clinique et reçu des médicaments expérimentaux dans les 30 jours, 5 demi-vies ou deux fois la durée de l'effet biologique du trametinib, selon la plus longue des deux, avant l'inscription à cette étude.
• A participé à une étude qui a entraîné ou effectué un don de sang ou de produits sanguins de plus de 500 mL dans les 56 jours suivant la première dose du traitement à l'étude.
• A une réaction d'hypersensibilité immédiate ou retardée connue ou une idiosyncrasie aux médicaments chimiquement liés au traitement de l'étude ou aux excipients.
• A un trouble médical préexistant grave et / ou instable (à l'exception de l'exception de malignité ci-dessus), un trouble psychiatrique ou d'autres conditions qui pourraient interférer avec la sécurité du sujet, l'obtention d'un consentement éclairé ou la conformité aux procédures d'étude