En farmakokinetik (PK) och säkerhetsstudie för att fastställa effekten av upprepad dosering av trametinib på kombinerade orala preventivmedel (norethindron plus etinylestradiol) hos kvinnliga försökspersoner med solida tumörer

Inklusionskriterier:

• Är en kvinnlig subjekt >=18 år men <59 år vid tidpunkten för undertecknandet av det informerade samtycket.
• Har en histologiskt eller cytologiskt bekräftad diagnos av en solid tumörmalignitet (förutom eventuella exkluderade maligniteter listade i Exclusion Criteria) som inte svarar på standardterapi(er) eller för vilka det inte finns någon godkänd behandling.
• Kan ge skriftligt informerat samtycke, vilket inkluderar efterlevnad av kraven och begränsningarna som anges i formuläret för informerat samtycke (ICF).
• Har en prestationsstatus för Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) på 0 eller 1
• Har ett body mass index (BMI) inom intervallet 19 till 40 kilogram/kvadratmeter (kg/m^2) (inklusive)
• Är icke-rökare eller är villig att avstå från användning av tobak och/eller nikotinhaltiga produkter från tidpunkten för screening fram till uppföljningsbesöket efter behandlingen eller övergång till MEK rollover-studie (MEK114375).
• Uppfyller ett av följande kriterier: Är för närvarande på en stabil behandlingsregim av ORTHO-NOVUM® tablett 1/35, eller är villig att byta till en behandlingsregim med ORTHO-NOVUM® tablett 1/35 från en stabil regim med en alternativ OC, eller Är villig att påbörja en kur med ORTHO-NOVUM® tablett 1/35
• Har ett negativt serum beta-humant koriongonadotropin (Beta-hCG) graviditetstest inom 7 dagar efter första dosen av studiebehandlingen
• Uppfyller ett av följande kriterier: Är av icke-fertil ålder - definieras som kvinnor med en dokumenterad bilateral äggledarligation eller äggledarocklusion eller hysterektomi utan ovariektomi (minst en fungerande äggstock krävs); Är i fertil ålder och samtycker till att använda en lämplig preventivmetod utöver den p-piller som ges under minst 14 dagar före den första dosen av studiebehandlingen tills uppföljningsbesöket efter behandlingen avslutats eller övergången till Mitogen-aktiverad extracellulärt signalreglerat kinas (MEK) rollover-studie (MEK114375)
• Har inga tidigare behandlingsrelaterade toxiciteter > Grad 1 (förutom alopeci) vid tidpunkten för inskrivningen
• Kan svälja och behålla oralt administrerat läkemedel
• Har adekvat baslinjeorganfunktion enligt följande: Hematologisk (absolut neutrofilantal >=1,2 × 10^9/L; Hemoglobin >=9 g/dL; Trombocyter >=75 × 10^9/L; protrombintid/internationellt normaliserat förhållande [PT /INR] och partiell tromboplastintid [PTT] <=1,5x övre normalgräns [ULN]); Hepatisk (Albumin >=2,5 g/dL; Total bilirubin <=1,5xULN [isolerat bilirubin >1,5x ULN är acceptabelt om bilirubin fraktioneras och direkt bilirubin <35%]); alaninaminotransferas (ALT) <=2,5xULN; ALT med dokumenterade levermetastaser eller tumörinfiltration; >2,5xULN men <=5xULN); Renal (kreatinin eller <=1,5 ULN; beräknat kreatininclearance [beräknat med Cockcroft-Gault-formeln] >=50 milliliter/minut [mL/min]); Hjärta (vänster kammare ejektionsfraktion [LVEF] >= nedre gräns för normal [LLN] med ekokardiogram [ECHO] eller multigated acquisition scan [MUGA])

Exklusions kriterier:

Ett ämne kommer inte att vara berättigat att inkluderas i denna studie om något av följande kriterier gäller:

• Hade tidigare exponering för en MEK-hämmare
• Har en av följande uteslutna tumörtyper eftersom trametinibbehandling har visat sig ha minimal nytta i dessa populationer: BRAF V600E mutant melanom och misslyckad tidigare behandling med BRAF-hämmare; Metastaserad pankreascancer
• Har genomgått någon större operation omfattande strålbehandling eller anti-cancerterapi (t.ex. kemoterapi med fördröjd toxicitet, biologisk terapi eller immunterapi) inom 21 dagar före inskrivningen och/eller daglig eller veckovis kemoterapi utan risk för fördröjd toxicitet inom 14 dagar innan till inskrivning. Långvarig immobilisering måste ha löst sig innan studiestart.
• Har ett känt eller misstänkt karcinom listat nedan som är uteslutet eftersom administrering av ORTHO-NOVUM® tablett skulle vara kontraindicerat: cancer i bröstet, eller karcinom i endometrium, eller BRCA+ äggstockscancer, eller annan känd eller misstänkt östrogenberoende neoplasi, eller hepatocellulärt karcinom
• Har en historia av annan malignitet: Undantag: En patient som: har varit sjukdomsfri i 3 år, eller; har en historia av fullständigt resekerad icke-melanom hudcancer, eller; har en indolent andra malignitet, annan än någon av de uteslutna maligniteterna som anges i de tidigare uteslutningskriterierna.
• Har en förväntad livslängd på <3 månader
• Har en historia av interstitiell lungsjukdom eller pneumonit.
• Har en historia av retinal venocklusion (RVO)
• Har en historia av något av följande tillstånd som skulle kontraindicera administrering av ett oralt preventivmedel (OC): Okontrollerad eller behandlingsrefraktär hypertoni. OBS: Behandlingsrefraktär hypertoni definieras som ett blodtryck på systoliskt >140 millimeter kvicksilver (mmHg) och/eller diastoliskt >90 mmHg som inte kan kontrolleras med antihypertensiv terapi; Diabetes mellitus (typ 1 och 2) med vaskulär inblandning (neuropati./retinopati/nefropati); Stroke; Akut eller tidigare historia av venös tromboembolism eller känd trombofili inklusive faktor V Leiden-mutation; protrombinmutation; protein S, protein C och antitrombinbrister; eller antifosfolipidantikroppar; Migränhuvudvärk (huvudvärk med fokala neurologiska symtom); Odiagnostiserad onormal livmoderblödning
• Har ett Bazett-korrigerat QT (QTcB) intervall >=480 millisekunder (ms) vid screening
• Har ett LVEF, mätt med ECHO (föredraget) eller MUGA-skanning, under det institutionella LLN, eller om ett LLN inte finns på en institution, <50 %
• Har en historia eller aktuella tecken på kardiovaskulär risk inklusive något av följande: Historik eller tecken på aktuella kliniskt signifikanta okontrollerade arytmier. OBS: Försökspersoner med kontrollerat förmaksflimmer i >30 dagar före inskrivningen är berättigade. Anamnes eller tecken på aktuella akuta kranskärlssyndrom (inklusive hjärtinfarkt och instabil angina), kranskärlsplastik eller stentning inom 6 månader före inskrivning. Historik eller bevis för nuvarande >=Klass II kronisk hjärtsvikt enligt definition av New York Heart Association (NYHA); Har en intrakardial defibrillator
• Har symtomatisk eller obehandlad leptomeningeal, hjärnmetastaser eller ryggmärgskompression. Obs: Patienter som tidigare behandlats för dessa tillstånd och som har haft stabil sjukdom i centrala nervsystemet (verifierad med på varandra följande avbildningsstudier) i >3 månader, är asymtomatiska och tar för närvarande inte kortikosteroider, eller som har en stabil dos av kortikosteroider i minst 30 dagar innan till dag 1 är tillåtna.
• Har några kliniskt signifikanta gastrointestinala (GI) abnormiteter som kan förändra absorptionen såsom malabsorptionssyndrom eller större resektion av mage eller tarmar.
• Är gravid, ammar eller ammar aktivt.
• Får för närvarande ett eller flera förbjudna läkemedel eller kräver användning av något av de förbjudna läkemedlen under studien. OBS: Användning av antikoagulantia som warfarin är tillåten; INR måste dock övervakas i enlighet med lokal institutionell praxis.
• Närvaro av hepatit B-ytantigen (HBsAg) eller positiv hepatit C-antikropp vid screening eller inom 3 månader före första dos av studiebehandlingen. OBSERVERA: Försökspersoner med laboratoriebevis för klarat hepatit B-virus och hepatit C-virusinfektion kommer att tillåtas.
• Har aktuell eller kronisk historia av leversjukdom eller känd lever- eller gallavvikelse (med undantag av Gilberts syndrom eller asymtomatiska gallstenar, levermetastaser eller på annat sätt stabil kronisk leversjukdom enligt utredarens bedömning). OBS: Stabil kronisk leversjukdom definierad av frånvaron av ascites, encefalopati, koagulopati, hypoalbuminemi, esofagus- eller gastriska varicer eller ihållande gulsot.
• Har deltagit i en klinisk prövning och erhållit prövningsläkemedel inom 30 dagar, 5 halveringstider eller två gånger varaktigheten av den biologiska effekten av trametinib, beroende på vilken som är längre, innan inskrivningen i denna studie.
• Har deltagit i en studie som resulterade i eller gjorde en donation av blod eller blodprodukter på över 500 ml inom 56 dagar efter den första dosen av studiebehandlingen.
• Har en känd omedelbar eller fördröjd överkänslighetsreaktion eller idiosynkrasi mot läkemedel som är kemiskt relaterade till studiebehandlingen, eller hjälpämnen.
• Har någon allvarlig och/eller instabil redan existerande medicinsk störning (bortsett från undantaget malignitet ovan), psykiatrisk störning eller andra tillstånd som kan störa patientens säkerhet, erhållande av informerat samtycke eller efterlevnad av studieprocedurerna