Uno studio di farmacocinetica (PK) e sicurezza per determinare l'effetto della somministrazione ripetuta di trametinib sul contraccettivo orale combinato (noretindrone più etinilestradiolo) in soggetti di sesso femminile con tumori solidi

Criterio di inclusione:

• È un soggetto di sesso femminile >=18 anni ma <59 anni al momento della firma del consenso informato.
• - Ha una diagnosi confermata istologicamente o citologicamente di un tumore maligno solido (ad eccezione di eventuali tumori maligni esclusi elencati nei criteri di esclusione) che non risponde alle terapie standard o per le quali non esiste una terapia approvata.
• È in grado di fornire il consenso informato scritto, che include il rispetto dei requisiti e delle restrizioni elencate nel modulo di consenso informato (ICF).
• Ha un performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) di 0 o 1
• Ha un indice di massa corporea (BMI) compreso tra 19 e 40 chilogrammi/metro quadrato (kg/m^2) (inclusi)
• È un non fumatore o è disposto ad astenersi dall'uso di tabacco e/o prodotti contenenti nicotina dal momento dello screening fino alla visita di follow-up post-trattamento o al passaggio allo studio di rollover MEK (MEK114375).
• Soddisfa uno dei seguenti criteri: è attualmente in regime stabile di compresse ORTHO-NOVUM® 1/35, o è disposto a passare a un regime di compresse ORTHO-NOVUM® 1/35 da un regime stabile di un contraccettivo orale alternativo, o È disposto a iniziare un regime di compresse ORTHO-NOVUM® 1/35
• Ha un test di gravidanza negativo per gonadotropina corionica umana beta-umana (Beta-hCG) entro 7 giorni dalla prima dose del trattamento in studio
• Soddisfa uno dei seguenti criteri: È potenzialmente non fertile - definita come donna con legatura delle tube bilaterale documentata o occlusione delle tube o isterectomia senza ovariectomia (richiesta almeno un'ovaia funzionante); È in età fertile e accetta di utilizzare un metodo contraccettivo appropriato in aggiunta all'OC fornito per almeno 14 giorni prima della prima dose del trattamento in studio fino al completamento della visita di follow-up post-trattamento o al passaggio all'attivazione del mitogeno studio di rollover della chinasi extracellulare regolata dal segnale (MEK) (MEK114375)
• Non ha precedenti tossicità correlate al trattamento> Grado 1 (eccetto alopecia) al momento dell'arruolamento
• È in grado di deglutire e trattenere i farmaci somministrati per via orale
• Ha un'adeguata funzione d'organo al basale come segue: Ematologico (conta assoluta dei neutrofili >=1,2 × 10^9/L; Emoglobina >=9 g/dL; Piastrine >=75 × 10^9/L; tempo di protrombina/rapporto internazionale normalizzato [PT /INR] e tempo di tromboplastina parziale [PTT] <=1,5 volte il limite superiore della norma [ULN]); Epatico (albumina >=2,5 g/dL; bilirubina totale <=1,5xULN [bilirubina isolata >1,5x ULN è accettabile se la bilirubina è frazionata e la bilirubina diretta <35%]); alanina aminotransferasi (ALT) <=2,5xULN; ALT con metastasi epatiche documentate o infiltrazione tumorale; >2,5xULN ma <=5xULN); Renale (creatinina o <=1,5 ULN; clearance della creatinina calcolata [calcolata con la formula di Cockcroft-Gault] >=50 millilitri/minuto [mL/min]) ; Cardiaco (frazione di eiezione ventricolare sinistra [LVEF] >= limite inferiore della norma [LLN] mediante ecocardiogramma [ECHO] o scansione di acquisizione multigate [MUGA])

Criteri di esclusione:

Un soggetto non sarà idoneo per l'inclusione in questo studio se si applica uno dei seguenti criteri:

• Aveva una precedente esposizione a un inibitore di MEK
• Presenta uno dei seguenti tipi di tumore esclusi poiché la terapia con trametinib ha dimostrato di avere un beneficio minimo in queste popolazioni: melanoma con mutazione BRAF V600E e precedente terapia con inibitore BRAF non riuscita; Cancro pancreatico metastatico
• Ha subito un intervento chirurgico importante radioterapia estesa o terapia antitumorale (ad esempio, chemioterapia con tossicità ritardata, terapia biologica o immunoterapia) entro 21 giorni prima dell'arruolamento e/o chemioterapia giornaliera o settimanale senza potenziale tossicità ritardata entro 14 giorni prima all'iscrizione. L'immobilizzazione prolungata deve essersi risolta prima dell'inizio dello studio.
• Ha un carcinoma noto o sospetto elencato di seguito che è escluso in quanto la somministrazione della compressa ORTHO-NOVUM® sarebbe controindicata: carcinoma della mammella, o carcinoma dell'endometrio, o carcinoma ovarico BRCA+, o altra neoplasia estrogeno-dipendente nota o sospetta, o carcinoma epatocellulare
• Ha una storia di un altro tumore maligno: Eccezione: Un soggetto che: è libero da malattia da 3 anni, o; ha una storia di cancro della pelle non melanoma completamente resecato, o; ha un secondo tumore maligno indolente, diverso da uno qualsiasi dei tumori maligni esclusi elencati nei precedenti criteri di esclusione.
• Ha un'aspettativa di vita di <3 mesi
• Ha una storia di malattia polmonare interstiziale o polmonite.
• Ha una storia di occlusione della vena retinica (RVO)
• Ha una storia di una qualsiasi delle seguenti condizioni che controindicano la somministrazione di un contraccettivo orale (CO): Ipertensione incontrollata o refrattaria al trattamento. NOTA: L'ipertensione refrattaria al trattamento è definita come una pressione arteriosa sistolica >140 millimetri di mercurio (mmHg) e/o diastolica >90 mmHg che non può essere controllata dalla terapia antipertensiva; Diabete mellito (tipo 1 e 2) con coinvolgimento vascolare (neuropatia./retinopatia/nefropatia); Colpo; Anamnesi acuta o pregressa di tromboembolia venosa o trombofilia nota inclusa mutazione del fattore V di Leiden; mutazione della protrombina; carenze di proteina S, proteina C e antitrombina; o anticorpi antifosfolipidi; Emicrania (mal di testa con sintomi neurologici focali); Sanguinamento uterino anomalo non diagnosticato
• Ha un intervallo QT (QTcB) corretto da Bazett >=480 millisecondi (msec) allo Screening
• Ha un LVEF, come misurato dalla scansione ECHO (preferito) o MUGA, al di sotto del LLN istituzionale, o se un LLN non esiste presso un istituto, <50%
• Ha una storia o evidenza attuale di rischio cardiovascolare incluso uno dei seguenti: Storia o evidenza di aritmie non controllate clinicamente significative in corso. NOTA: sono idonei i soggetti con fibrillazione atriale controllata per > 30 giorni prima dell'arruolamento. Storia o evidenza di sindromi coronariche acute in corso (inclusi infarto del miocardio e angina instabile), angioplastica coronarica o stenting entro 6 mesi prima dell'arruolamento. Anamnesi o evidenza di insufficienza cardiaca congestizia in corso >=Classe II come definita dalla New York Heart Association (NYHA); Ha un defibrillatore intracardiaco
• Ha leptomeningea sintomatica o non trattata, metastasi cerebrali o compressione del midollo spinale. Nota: i soggetti precedentemente trattati per queste condizioni che hanno avuto una malattia del sistema nervoso centrale stabile (verificata con studi di imaging consecutivi) per> 3 mesi, sono asintomatici e non stanno attualmente assumendo corticosteroidi o sono in dose stabile di corticosteroidi per almeno 30 giorni prima al giorno 1 sono consentiti.
• Presenta anomalie gastrointestinali (GI) clinicamente significative che possono alterare l'assorbimento come sindrome da malassorbimento o resezione maggiore dello stomaco o dell'intestino.
• È incinta, in allattamento o sta allattando attivamente.
• Sta attualmente ricevendo uno o più farmaci proibiti o richiede l'uso di uno qualsiasi dei farmaci proibiti durante lo studio. NOTA: è consentito l'uso di anticoagulanti come il warfarin; tuttavia, l'INR deve essere monitorato in conformità con la pratica istituzionale locale.
• Presenza dell'antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg) o dell'anticorpo dell'epatite C positivo allo screening o entro 3 mesi prima della prima dose del trattamento in studio. NOTA: Saranno ammessi soggetti con evidenza di laboratorio di infezione da virus dell'epatite B e virus dell'epatite C eliminati.
• Ha una storia attuale o cronica di malattia epatica o anomalia epatica o biliare nota (ad eccezione della sindrome di Gilbert o calcoli biliari asintomatici, metastasi epatiche o malattia epatica cronica altrimenti stabile secondo la valutazione dello sperimentatore). NOTA: Malattia epatica cronica stabile definita dall'assenza di ascite, encefalopatia, coagulopatia, ipoalbuminemia, varici esofagee o gastriche o ittero persistente.
• - Ha partecipato a uno studio clinico e ha ricevuto farmaci sperimentali entro 30 giorni, 5 emivite o il doppio della durata dell'effetto biologico di trametinib, a seconda di quale sia il periodo più lungo, prima dell'arruolamento in questo studio.
• Ha partecipato a uno studio che ha portato o ha effettuato una donazione di sangue o emoderivati ​​in eccesso di 500 ml entro 56 giorni dalla prima dose del trattamento in studio.
• - Ha una nota reazione di ipersensibilità immediata o ritardata o idiosincrasia ai farmaci chimicamente correlati al trattamento in studio o agli eccipienti.
• Ha qualsiasi disturbo medico preesistente grave e/o instabile (a parte l'eccezione di malignità di cui sopra), disturbo psichiatrico o altre condizioni che potrebbero interferire con la sicurezza del soggetto, l'ottenimento del consenso informato o la conformità alle procedure dello studio