Исследование фармакокинетики (ФК) и безопасности для определения влияния повторного приема траметиниба на комбинированный пероральный контрацептив (норэтиндрон плюс этинилэстрадиол) у женщин с солидными опухолями

Критерии включения:

• Является ли субъект женского пола старше 18 лет, но моложе 59 лет на момент подписания информированного согласия.
• Имеет гистологически или цитологически подтвержденный диагноз солидной злокачественной опухоли (за исключением любых исключенных злокачественных новообразований, перечисленных в Критериях исключения), которая не поддается стандартной терапии или для которой не существует утвержденной терапии.
• Способен дать письменное информированное согласие, которое включает соблюдение требований и ограничений, перечисленных в форме информированного согласия (ICF).
• Имеет статус производительности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0 или 1
• Имеет индекс массы тела (ИМТ) в диапазоне от 19 до 40 кг/м² (кг/м^2) (включительно)
• Является некурящим или желает воздержаться от употребления табака и/или никотинсодержащих продуктов с момента скрининга до последующего визита после лечения или перехода в перевернутое исследование MEK (MEK114375).
• Соответствует одному из следующих критериев: В настоящее время принимает ОРТО-НОВУМ® в таблетках 1/35 в стабильном режиме или Готов перейти на режим приема ОРТО-НОВУМ® в таблетках 1/35 со стабильного режима альтернативного ОК, или Готов начать прием таблеток ОРТО-НОВУМ® 1/35
• Имеет отрицательный результат теста на беременность с бета-человеческим хорионическим гонадотропином (бета-ХГЧ) в течение 7 дней после первой дозы исследуемого препарата.
• Отвечает одному из следующих критериев: Не имеет детородного потенциала - определяется как женщины с документально подтвержденной двусторонней перевязкой маточных труб или окклюзией маточных труб или гистерэктомией без овариэктомии (требуется по крайней мере один функционирующий яичник); Обладает детородным потенциалом и соглашается использовать соответствующий метод контрацепции в дополнение к ОК, предусмотренным по крайней мере за 14 дней до первой дозы исследуемого препарата до завершения контрольного визита после лечения или перехода на митоген-активированный Перевернутое исследование киназы, регулируемой внеклеточным сигналом (MEK) (MEK114375)
• Не имеет предшествующей токсичности, связанной с лечением, >1 степени (за исключением алопеции) на момент включения
• Способен проглотить и удержать лекарство, введенное перорально
• Имеет адекватную исходную функцию органов следующим образом: гематологические (абсолютное количество нейтрофилов >=1,2 × 10^9/л; гемоглобин >=9 г/дл; тромбоциты >=75 × 10^9/л; протромбиновое время/международное нормализованное отношение [PT /INR] и частичное тромбопластиновое время [PTT] <=1,5x верхний предел нормы [ULN]); Печень (альбумин >=2,5 г/дл; общий билирубин <=1,5xВГН [выделенный билирубин >1,5x ВГН приемлем, если билирубин фракционирован, а прямой билирубин <35%]); аланинаминотрансфераза (АЛТ) <=2,5xВГН; АЛТ с подтвержденными метастазами в печень или опухолевой инфильтрацией; >2,5xВГН, но <=5xВГН); почечная (креатинин или <=1,5 ВГН; расчетный клиренс креатинина [рассчитанный по формуле Кокрофта-Голта] >=50 миллилитров/мин [мл/мин]); Сердечный (фракция выброса левого желудочка [ФВЛЖ] >= нижнего предела нормы [НГН] по данным эхокардиограммы [ЭХО] или многоканального сканирования [MUGA])

Критерий исключения:

Субъект не будет допущен к включению в это исследование, если применим любой из следующих критериев:

• Имели предшествующее воздействие ингибитора MEK
• Имеет один из следующих исключенных типов опухолей, поскольку терапия траметинибом показала минимальную пользу в этих популяциях: меланома с мутацией BRAF V600E и неэффективная предыдущая терапия ингибитором BRAF; Метастатический рак поджелудочной железы
• Перенес какую-либо обширную хирургическую операцию, обширную лучевую терапию или противораковую терапию (например, химиотерапию с отсроченной токсичностью, биологическую терапию или иммунотерапию) в течение 21 дня до включения в исследование и/или ежедневную или еженедельную химиотерапию без потенциальной отсроченной токсичности в течение 14 дней до регистрации к зачислению. Длительная иммобилизация должна быть разрешена до начала исследования.
• Имеет известную или подозреваемую карциному, указанную ниже, которая исключена, поскольку введение таблетки ОРТО-НОВУМ® было бы противопоказано: карцинома молочной железы, или карцинома эндометрия, или BRCA+ рак яичников, или другая известная или подозреваемая эстроген-зависимая неоплазия, или гепатоцеллюлярная карцинома
• Имеет в анамнезе другое злокачественное новообразование: Исключение: Субъект, который: не имеет признаков заболевания в течение 3 лет или; имеет в анамнезе полностью удаленный немеланомный рак кожи или; имеет индолентное второе злокачественное новообразование, отличное от любого из исключенных злокачественных новообразований, перечисленных в предыдущих критериях исключения.
• Ожидаемая продолжительность жизни <3 месяцев
• В анамнезе интерстициальное заболевание легких или пневмонит.
• Имеет в анамнезе окклюзию вен сетчатки (ОКВ)
• Имеет в анамнезе любое из следующих состояний, которые противопоказали бы прием оральных контрацептивов (ОК): неконтролируемая или рефрактерная к лечению артериальная гипертензия. ПРИМЕЧАНИЕ. Рефрактерная к лечению артериальная гипертензия определяется как артериальное давление систолического > 140 миллиметров ртутного столба (мм рт. ст.) и/или диастолического > 90 мм рт. ст., которое не может контролироваться антигипертензивной терапией; Сахарный диабет (тип 1 и 2) с поражением сосудов (невропатия/ретинопатия/нефропатия); Гладить; Острая или перенесенная в анамнезе венозная тромбоэмболия или известная тромбофилия, включая лейденскую мутацию фактора V; мутация протромбина; дефицит протеина S, протеина С и антитромбина; или антифосфолипидные антитела; Мигренозные головные боли (головные боли с очаговой неврологической симптоматикой); Недиагностированное аномальное маточное кровотечение
• Имеет скорректированный по Базетту интервал QT (QTcB) >=480 миллисекунд (мс) при скрининге
• Имеет ФВЛЖ, измеренную с помощью ЭХО (предпочтительно) или сканирования MUGA, ниже установленного LLN или, если LLN не существует в учреждении, <50%
• Имеет историю или текущие доказательства риска сердечно-сосудистых заболеваний, включая любое из следующего: История или доказательства текущих клинически значимых неконтролируемых аритмий. ПРИМЕЧАНИЕ. К участию допускаются субъекты с контролируемой фибрилляцией предсердий в течение > 30 дней до регистрации. История или доказательства текущих острых коронарных синдромов (включая инфаркт миокарда и нестабильную стенокардию), коронарную ангиопластику или стентирование в течение 6 месяцев до включения. История или признаки текущей застойной сердечной недостаточности >= класса II по определению Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA); Имеет внутрисердечный дефибриллятор
• Имеет симптоматические или нелеченные лептоменингеальные метастазы, метастазы в головной мозг или компрессию спинного мозга. Примечание. Субъекты, ранее получавшие лечение по поводу этих состояний, со стабильным заболеванием центральной нервной системы (подтвержденным последовательными визуализирующими исследованиями) в течение > 3 месяцев, не имеют симптомов и в настоящее время не принимают кортикостероиды или принимают стабильную дозу кортикостероидов в течение как минимум 30 дней до до 1-го дня разрешены.
• Имеет какие-либо клинически значимые желудочно-кишечные (ЖКТ) аномалии, которые могут изменить всасывание, такие как синдром мальабсорбции или обширная резекция желудка или кишечника.
• Беременность, кормление грудью или активное грудное вскармливание.
• В настоящее время получает запрещенные лекарства или требует использования каких-либо запрещенных лекарств во время исследования. ПРИМЕЧАНИЕ. Разрешено использование антикоагулянтов, таких как варфарин; тем не менее, МНО необходимо контролировать в соответствии с местной институциональной практикой.
• Наличие поверхностного антигена гепатита В (HBsAg) или положительных антител к гепатиту С при скрининге или в течение 3 месяцев до первой дозы исследуемого препарата. ПРИМЕЧАНИЕ. Допускаются субъекты с лабораторными данными об отсутствии вируса гепатита В и вируса гепатита С.
• Имеет текущее или хроническое заболевание печени в анамнезе или известное нарушение функции печени или желчевыводящих путей (за исключением синдрома Жильбера или бессимптомных камней в желчном пузыре, метастазов в печени или других стабильных хронических заболеваний печени по оценке исследователя). ПРИМЕЧАНИЕ. Стабильное хроническое заболевание печени определяется отсутствием асцита, энцефалопатии, коагулопатии, гипоальбуминемии, варикозного расширения вен пищевода или желудка или стойкой желтухи.
• Участвовал в клиническом исследовании и получал исследуемые препараты в течение 30 дней, 5 периодов полувыведения или удвоенной продолжительности биологического эффекта траметиниба, в зависимости от того, что больше, до включения в это исследование.
• Участвовал в исследовании, в результате которого была произведена сдача крови или продуктов крови объемом более 500 мл в течение 56 дней после первой дозы исследуемого препарата.
• Имеет известную реакцию гиперчувствительности немедленного или замедленного действия или идиосинкразию на препараты, химически связанные с исследуемым препаратом, или вспомогательные вещества.
• Имеет какое-либо серьезное и / или нестабильное ранее существовавшее заболевание (кроме исключения злокачественных новообразований выше), психическое расстройство или другие состояния, которые могут помешать безопасности субъекта, получению информированного согласия или соблюдению процедур исследования.