Een farmacokinetiek (PK) en veiligheidsonderzoek om het effect te bepalen van herhaalde dosering van trametinib op gecombineerd oraal anticonceptivum (norethindron plus ethinylestradiol) bij vrouwelijke proefpersonen met solide tumoren

Inclusiecriteria:

• Is een vrouwelijke proefpersoon>=18 jaar maar <59 jaar oud op het moment van ondertekening van de geïnformeerde toestemming.
• Heeft een histologisch of cytologisch bevestigde diagnose van een maligniteit van een solide tumor (met uitzondering van eventuele uitgesloten maligniteiten vermeld in uitsluitingscriteria) die niet reageert op standaardtherapie(ën) of waarvoor geen goedgekeurde therapie bestaat.
• Is in staat schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven, waaronder naleving van de vereisten en beperkingen die worden vermeld in het formulier voor geïnformeerde toestemming (ICF).
• Heeft een Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus van 0 of 1
• Heeft een body mass index (BMI) in het bereik van 19 tot 40 kilogram/vierkante meter (kg/m^2) (inclusief)
• Is een niet-roker of is bereid zich te onthouden van het gebruik van tabak en/of nicotinebevattende producten vanaf het moment van de screening tot het vervolgbezoek na de behandeling of de overgang naar het MEK-onderzoek (MEK114375).
• Voldoet aan een van de volgende criteria: Staat momenteel op een stabiel regime van ORTHO-NOVUM® tablet 1/35, of Is bereid om over te stappen op een regime van ORTHO-NOVUM® tablet 1/35 van een stabiel regime van een alternatieve OAC, of Is bereid een regime van ORTHO-NOVUM® tablet 1/35 te starten
• Heeft een negatieve serum bèta-humaan choriongonadotrofine (Beta-hCG) zwangerschapstest binnen 7 dagen na de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling
• Voldoet aan een van de volgende criteria: Kan niet zwanger worden - gedefinieerd als vrouwen met een gedocumenteerde bilaterale tubaligatie of eileiderocclusie of hysterectomie zonder ovariëctomie (ten minste één functionerende eierstok vereist); Is in de vruchtbare leeftijd en stemt ermee in om een ​​geschikte anticonceptiemethode te gebruiken naast de OC die wordt gegeven gedurende ten minste 14 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling tot voltooiing van het vervolgbezoek na de behandeling of overgang naar de door mitogenen geactiveerde behandeling extracellulair signaalgereguleerd kinase (MEK) rollover-onderzoek (MEK114375)
• Heeft geen eerdere behandelingsgerelateerde toxiciteit > Graad 1 (behalve alopecia) op het moment van inschrijving
• Kan oraal toegediende medicatie doorslikken en vasthouden
• Heeft de volgende adequate orgelfunctie bij baseline: Hematologisch (absoluut aantal neutrofielen >=1,2 x 10^9/l; hemoglobine >=9 g/dl; bloedplaatjes >=75 x 10^9/l; protrombinetijd/internationaal genormaliseerde ratio [PT /INR] en partiële tromboplastinetijd [PTT] <=1,5x bovengrens van normaal [ULN]); Hepatisch (albumine >=2,5 g/dl; totaal bilirubine <=1,5xULN [geïsoleerd bilirubine >1,5x ULN is acceptabel als bilirubine gefractioneerd is en direct bilirubine <35%]); alanineaminotransferase (ALAT) <=2,5xULN; ALT met gedocumenteerde levermetastasen of tumorinfiltratie; >2.5xULN maar <=5xULN); Nier (creatinine of <=1,5 ULN; berekende creatinineklaring [berekend met de formule van Cockcroft-Gault] >=50 milliliter/minuut [ml/min]); Cardiaal (linkerventrikelejectiefractie [LVEF] >= ondergrens van normaal [LLN] door echocardiogram [ECHO] of multigated acquisitiescan [MUGA])

Uitsluitingscriteria:

Een proefpersoon komt niet in aanmerking voor opname in dit onderzoek als een van de volgende criteria van toepassing is:

• Had eerdere blootstelling aan een MEK-remmer
• Heeft een van de volgende uitgesloten tumortypen, aangezien is aangetoond dat behandeling met trametinib minimaal voordeel heeft in deze populaties: BRAF V600E-gemuteerd melanoom en mislukte eerdere behandeling met BRAF-remmers; Uitgezaaide alvleesklierkanker
• Heeft een grote operatie ondergaan, uitgebreide radiotherapie of antikankertherapie (bijv. chemotherapie met vertraagde toxiciteit, biologische therapie of immunotherapie) binnen 21 dagen voorafgaand aan inschrijving en/of dagelijkse of wekelijkse chemotherapie zonder de mogelijkheid van vertraagde toxiciteit binnen 14 dagen voorafgaand tot inschrijving. Langdurige immobilisatie moet vóór aanvang van de studie zijn verdwenen.
• Heeft een bekend of vermoed hieronder vermeld carcinoom dat is uitgesloten omdat toediening van de ORTHO-NOVUM® tablet gecontra-indiceerd zou zijn: borstcarcinoom of carcinoom van het endometrium, of BRCA+ eierstokkanker, of andere bekende of vermoede oestrogeenafhankelijke neoplasie, of hepatocellulair carcinoom
• Heeft een voorgeschiedenis van een andere maligniteit: Uitzondering: Een proefpersoon die: 3 jaar ziektevrij is, of; een voorgeschiedenis heeft van volledig gereseceerde niet-melanome huidkanker, of; een indolente tweede maligniteit heeft, anders dan een van de uitgesloten maligniteiten vermeld in de vorige uitsluitingscriteria.
• Heeft een levensverwachting van <3 maanden
• Heeft een voorgeschiedenis van interstitiële longziekte of pneumonitis.
• Heeft een voorgeschiedenis van retinale veneuze occlusie (RVO)
• Heeft een voorgeschiedenis van een van de volgende aandoeningen die de toediening van een oraal anticonceptivum (OC) zouden contra-indiceren: ongecontroleerde of behandelingsrefractaire hypertensie. OPMERKING: Behandeling-refractaire hypertensie wordt gedefinieerd als een bloeddruk van systolisch> 140 millimeter kwik (mmHg) en / of diastolisch> 90 mmHg die niet onder controle kan worden gebracht door antihypertensieve therapie; Diabetes mellitus (type 1 en 2) met vasculaire betrokkenheid (neuropathie/retinopathie/nefropathie); Hartinfarct; Acute of voorgeschiedenis van veneuze trombo-embolie of bekende trombofilie waaronder factor V Leiden-mutatie; protrombine-mutatie; proteïne S-, proteïne C- en antitrombinedeficiënties; of antifosfolipide-antilichamen; Migrainehoofdpijn (hoofdpijn met focale neurologische symptomen); Niet-gediagnosticeerde abnormale baarmoederbloeding
• Heeft een Bazett-gecorrigeerd QT (QTcB) interval >=480 milliseconden (msec) bij screening
• Heeft een LVEF, zoals gemeten door ECHO (bij voorkeur) of MUGA-scan, onder de institutionele LLN, of als er geen LLN bestaat bij een instelling, <50%
• Heeft een voorgeschiedenis of actueel bewijs van cardiovasculair risico, waaronder een van de volgende: Voorgeschiedenis of bewijs van huidige klinisch significante ongecontroleerde aritmieën. OPMERKING: Onderwerpen met gecontroleerd atriumfibrilleren gedurende >30 dagen voorafgaand aan de inschrijving komen in aanmerking. Geschiedenis of bewijs van huidige acute coronaire syndromen (waaronder myocardinfarct en onstabiele angina), coronaire angioplastiek of stenting binnen 6 maanden voorafgaand aan inschrijving. Voorgeschiedenis of bewijs van huidig ​​>=klasse II congestief hartfalen zoals gedefinieerd door de New York Heart Association (NYHA); Heeft een intracardiale defibrillator
• Heeft symptomatische of onbehandelde leptomeningeale, hersenmetastasen of compressie van het ruggenmerg. Opmerking: Proefpersonen die eerder voor deze aandoeningen zijn behandeld en die een stabiele ziekte van het centrale zenuwstelsel hebben gehad (geverifieerd met opeenvolgende beeldvormingsonderzoeken) gedurende >3 maanden, asymptomatisch zijn en momenteel geen corticosteroïden gebruiken, of een stabiele dosis corticosteroïden hebben gedurende ten minste 30 dagen ervoor tot dag 1 zijn toegestaan.
• Heeft klinisch significante gastro-intestinale (GI) afwijkingen die de absorptie kunnen veranderen, zoals malabsorptiesyndroom of grote resectie van de maag of darmen.
• Is zwanger, geeft borstvoeding of geeft actief borstvoeding.
• Krijgt momenteel verboden medicatie(s) of vereist het gebruik van een van de verboden medicatie(s) tijdens het onderzoek. LET OP: Gebruik van antistollingsmiddelen zoals warfarine is toegestaan; INR moet echter worden gecontroleerd in overeenstemming met de lokale institutionele praktijk.
• Aanwezigheid van hepatitis B-oppervlakteantigeen (HBsAg) of positief hepatitis C-antilichaam bij screening of binnen 3 maanden voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling. OPMERKING: Proefpersonen met laboratoriumbewijs van geklaarde hepatitis B-virus- en hepatitis C-virusinfectie zijn toegestaan.
• Heeft huidige of chronische voorgeschiedenis van leverziekte of bekende lever- of galafwijking (met uitzondering van het syndroom van Gilbert of asymptomatische galstenen, levermetastasen of anderszins stabiele chronische leverziekte volgens beoordeling van de onderzoeker). OPMERKING: Stabiele chronische leverziekte gedefinieerd door de afwezigheid van ascites, encefalopathie, coagulopathie, hypoalbuminemie, slokdarm- of maagspataderen of aanhoudende geelzucht.
• Heeft deelgenomen aan een klinisch onderzoek en heeft binnen 30 dagen, 5 halfwaardetijden of tweemaal de duur van het biologische effect van trametinib, afhankelijk van welke van de twee het langst is, voorafgaand aan deelname aan dit onderzoek een of meer onderzoeksgeneesmiddelen gekregen.
• Heeft deelgenomen aan een onderzoek dat resulteerde in of een donatie heeft gedaan van meer dan 500 ml bloed of bloedproducten binnen 56 dagen na de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling.
• Heeft een bekende onmiddellijke of vertraagde overgevoeligheidsreactie of eigenaardigheid voor geneesmiddelen die chemisch gerelateerd zijn aan de onderzoeksbehandeling of hulpstoffen.
• Heeft een ernstige en/of onstabiele reeds bestaande medische stoornis (afgezien van maligniteit uitzondering hierboven), psychiatrische stoornis of andere aandoeningen die de veiligheid van de proefpersoon kunnen verstoren, het verkrijgen van geïnformeerde toestemming of naleving van de onderzoeksprocedures