Eine Studie zur Pharmakokinetik (PK) und Sicherheit zur Bestimmung der Wirkung einer wiederholten Gabe von Trametinib auf kombinierte orale Kontrazeptiva (Norethindron plus Ethinylestradiol) bei weiblichen Probanden mit soliden Tumoren

Einschlusskriterien:

• Ist eine weibliche Testperson >=18 Jahre, aber zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einverständniserklärung <59 Jahre alt.
• Hat eine histologisch oder zytologisch bestätigte Diagnose eines bösartigen soliden Tumors (mit Ausnahme aller in den Ausschlusskriterien aufgeführten ausgeschlossenen bösartigen Erkrankungen), der nicht auf Standardtherapie(n) anspricht oder für den es keine zugelassene Therapie gibt.
• Ist in der Lage, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben, was die Einhaltung der in der Einverständniserklärung (ICF) aufgeführten Anforderungen und Einschränkungen einschließt.
• Hat einen Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 oder 1
• Hat einen Body-Mass-Index (BMI) im Bereich von 19 bis 40 Kilogramm/Quadratmeter (kg/m^2) (einschließlich)
• Ist Nichtraucher oder bereit, vom Zeitpunkt des Screenings bis zum Nachuntersuchungsbesuch oder dem Übergang zur MEK-Rollover-Studie (MEK114375) auf den Konsum von Tabak und/oder nikotinhaltigen Produkten zu verzichten.
• Erfüllt eines der folgenden Kriterien: Ist derzeit auf einer stabilen Behandlung mit ORTHO-NOVUM® Tablette 1/35 oder ist bereit, von einer stabilen Behandlung mit einem alternativen oralen Arzneimittel auf eine Behandlung mit ORTHO-NOVUM® Tablette 1/35 umzusteigen, oder Ist bereit, eine Kur mit ORTHO-NOVUM® Tablette 1/35 zu beginnen
• Hat innerhalb von 7 Tagen nach der ersten Dosis der Studienbehandlung einen negativen Serum-Beta-Human-Choriongonadotropin (Beta-hCG)-Schwangerschaftstest
• Erfüllt eines der folgenden Kriterien: Ist nicht gebärfähig – definiert als Frauen mit einer dokumentierten bilateralen Tubenligatur oder einem Tubenverschluss oder einer Hysterektomie ohne Oophorektomie (mindestens ein funktionsfähiger Eierstock erforderlich); Ist im gebärfähigen Alter und erklärt sich damit einverstanden, mindestens 14 Tage vor der ersten Dosis der Studienbehandlung bis zum Abschluss des Nachuntersuchungsbesuchs oder dem Übergang zur mitogenaktivierten Methode eine geeignete Verhütungsmethode zusätzlich zum OC anzuwenden Rollover-Studie zur extrazellulären signalregulierten Kinase (MEK) (MEK114375)
• Hat zum Zeitpunkt der Einschreibung keine behandlungsbedingten Toxizitäten >Grad 1 (außer Alopezie).
• Kann oral verabreichte Medikamente schlucken und behalten
• Hat zu Beginn eine ausreichende Organfunktion wie folgt: Hämatologisch (absolute Neutrophilenzahl >=1,2 × 10^9/l; Hämoglobin >=9 g/dl; Blutplättchen >=75 × 10^9/l; Prothrombinzeit/internationales normalisiertes Verhältnis [PT /INR] und partielle Thromboplastinzeit [PTT] <=1,5x Obergrenze des Normalwerts [ULN]); Leber (Albumin >=2,5 g/dl; Gesamtbilirubin <=1,5xULN [isoliertes Bilirubin >1,5x ULN ist akzeptabel, wenn Bilirubin fraktioniert ist und direktes Bilirubin <35 %]); Alaninaminotransferase (ALT) <=2,5xULN; ALT mit dokumentierten Lebermetastasen oder Tumorinfiltration; >2,5xULN, aber <=5xULN) ; Nieren (Kreatinin oder <= 1,5 ULN; Berechnete Kreatinin-Clearance [berechnet nach der Cockcroft-Gault-Formel] >= 50 Milliliter/Minute [ml/min]); Herz (linksventrikuläre Ejektionsfraktion [LVEF] >= untere Normgrenze [LLN] durch Echokardiogramm [ECHO] oder Multigated Acquisition Scan [MUGA])

Ausschlusskriterien:

Ein Proband kann nicht in diese Studie aufgenommen werden, wenn eines der folgenden Kriterien zutrifft:

• Hatte zuvor eine Exposition gegenüber einem MEK-Inhibitor
• Hat einer der folgenden ausgeschlossenen Tumortypen, da gezeigt wurde, dass die Trametinib-Therapie in diesen Populationen nur einen minimalen Nutzen hat: BRAF-V600E-mutiertes Melanom und fehlgeschlagene vorherige BRAF-Inhibitor-Therapie; Metastasierter Bauchspeicheldrüsenkrebs
• Hat sich innerhalb von 21 Tagen vor der Einschreibung einer größeren Operation, einer umfassenden Strahlentherapie oder einer Krebstherapie (z. B. Chemotherapie mit verzögerter Toxizität, biologischer Therapie oder Immuntherapie) und/oder einer täglichen oder wöchentlichen Chemotherapie ohne die Möglichkeit einer verzögerten Toxizität innerhalb von 14 Tagen zuvor unterzogen zur Einschreibung. Eine längere Immobilisierung muss vor Studienbeginn abgeklungen sein.
• Hat ein bekanntes oder vermutetes Karzinom, das unten aufgeführt ist und das ausgeschlossen ist, da die Verabreichung von ORTHO-NOVUM®-Tabletten kontraindiziert wäre: Karzinom der Brust oder Karzinom des Endometriums oder BRCA+-Eierstockkrebs oder andere bekannte oder vermutete östrogenabhängige Neoplasien, oder hepatozelluläres Karzinom
• Hat eine Vorgeschichte einer anderen bösartigen Erkrankung: Ausnahme: Ein Proband, der: seit 3 ​​Jahren krankheitsfrei ist oder; in der Vergangenheit vollständig resezierten, nicht-melanozytären Hautkrebs hatte, oder; eine indolente zweite bösartige Erkrankung hat, die keine der in den vorherigen Ausschlusskriterien aufgeführten ausgeschlossenen bösartigen Erkrankungen ist.
• Hat eine Lebenserwartung von <3 Monaten
• Hat eine Vorgeschichte von interstitiellen Lungenerkrankungen oder Pneumonitis.
• Hat eine Vorgeschichte von Netzhautvenenverschlüssen (RVO)
• Hat in der Vergangenheit eine der folgenden Erkrankungen, die die Verabreichung eines oralen Kontrazeptivums (OC) kontraindizieren würden: Unkontrollierte oder therapierefraktäre Hypertonie. HINWEIS: Behandlungsrefraktäre Hypertonie ist definiert als ein Blutdruck von systolisch > 140 Millimeter Quecksilbersäule (mmHg) und/oder diastolisch > 90 mmHg, der durch eine blutdrucksenkende Therapie nicht kontrolliert werden kann; Diabetes mellitus (Typ 1 und 2) mit Gefäßbeteiligung (Neuropathie/Retinopathie/Nephropathie); Schlaganfall; Akute oder frühere venöse Thromboembolie oder bekannte Thrombophilie, einschließlich Faktor-V-Leiden-Mutation; Prothrombinmutation; Protein-S-, Protein-C- und Antithrombin-Mangel; oder Antiphospholipid-Antikörper; Migränekopfschmerzen (Kopfschmerzen mit fokalen neurologischen Symptomen); Nicht diagnostizierte abnormale Uterusblutung
• Hat beim Screening ein Bazett-korrigiertes QT-Intervall (QTcB) von >=480 Millisekunden (ms).
• Hat einen LVEF, gemessen durch ECHO (bevorzugt) oder MUGA-Scan, der unter dem LLN der Einrichtung liegt, oder, wenn an einer Einrichtung kein LLN vorhanden ist, <50 %
• Hat eine Vorgeschichte oder aktuelle Hinweise auf ein kardiovaskuläres Risiko, einschließlich eines der folgenden: Vorgeschichte oder Hinweise auf aktuelle klinisch signifikante unkontrollierte Arrhythmien. HINWEIS: Teilnahmeberechtigt sind Personen mit kontrolliertem Vorhofflimmern für mehr als 30 Tage vor der Einschreibung. Anamnese oder Hinweise auf aktuelle akute Koronarsyndrome (einschließlich Myokardinfarkt und instabile Angina pectoris), Koronarangioplastie oder Stentimplantation innerhalb von 6 Monaten vor der Einschreibung. Anamnese oder Anzeichen einer aktuellen Herzinsuffizienz >=Klasse II gemäß der Definition der New York Heart Association (NYHA); Verfügt über einen intrakardialen Defibrillator
• Hat symptomatische oder unbehandelte leptomeningeale Metastasen, Hirnmetastasen oder eine Kompression des Rückenmarks. Hinweis: Personen, die zuvor wegen dieser Erkrankungen behandelt wurden und seit mehr als 3 Monaten an einer stabilen Erkrankung des Zentralnervensystems (überprüft durch aufeinanderfolgende bildgebende Untersuchungen) leiden, asymptomatisch sind und derzeit keine Kortikosteroide einnehmen oder seit mindestens 30 Tagen eine stabile Dosis an Kortikosteroiden erhalten bis Tag 1 sind zulässig.
• Hat irgendwelche klinisch signifikanten gastrointestinalen (GI) Anomalien, die die Resorption verändern können, wie z. B. ein Malabsorptionssyndrom oder eine größere Resektion des Magens oder Darms.
• Ist schwanger, stillt oder stillt aktiv.
• Erhält derzeit ein oder mehrere verbotene Medikamente oder erfordert die Einnahme eines oder mehrerer verbotener Medikamente während der Studie. HINWEIS: Die Verwendung von Antikoagulanzien wie Warfarin ist erlaubt; Die INR muss jedoch gemäß der örtlichen institutionellen Praxis überwacht werden.
• Vorhandensein von Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg) oder positivem Hepatitis-C-Antikörper beim Screening oder innerhalb von 3 Monaten vor der ersten Dosis der Studienbehandlung. HINWEIS: Probanden mit Labornachweisen einer beseitigten Hepatitis-B-Virus- und Hepatitis-C-Virusinfektion sind zugelassen.
• Hat eine aktuelle oder chronische Vorgeschichte einer Lebererkrankung oder einer bekannten Leber- oder Gallenanomalie (mit Ausnahme des Gilbert-Syndroms oder asymptomatischer Gallensteine, Lebermetastasen oder einer anderweitig stabilen chronischen Lebererkrankung nach Einschätzung des Prüfarztes). HINWEIS: Stabile chronische Lebererkrankung, definiert durch das Fehlen von Aszites, Enzephalopathie, Koagulopathie, Hypoalbuminämie, Ösophagus- oder Magenvarizen oder anhaltendem Ikterus.
• Hat an einer klinischen Studie teilgenommen und vor der Aufnahme in diese Studie innerhalb von 30 Tagen, 5 Halbwertszeiten oder der doppelten Dauer der biologischen Wirkung von Trametinib, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist, Prüfpräparate erhalten.
• Hat an einer Studie teilgenommen, bei der innerhalb von 56 Tagen nach der ersten Dosis der Studienbehandlung mehr als 500 ml Blut oder Blutprodukte gespendet wurden.
• Hat eine bekannte sofortige oder verzögerte Überempfindlichkeitsreaktion oder Eigenart gegenüber Arzneimitteln, die chemisch mit der Studienbehandlung in Zusammenhang stehen, oder Hilfsstoffen.
• Hat eine schwerwiegende und/oder instabile Vorerkrankung (mit Ausnahme der oben genannten Malignitätsausnahme), eine psychiatrische Störung oder andere Erkrankungen, die die Sicherheit des Probanden, die Einholung einer Einwilligung nach Aufklärung oder die Einhaltung der Studienabläufe beeinträchtigen könnten